Транслокації NTRK1/2/3, ПЛР

Патоморфологічна та онкологічна панель

Гени NTRK1, NTRK2 та NTRK3 кодують рецепторні тирозинкінази родини TRK (TRKA, TRKB, TRKC), які беруть участь у регуляції проліферації, диференціації та виживання клітин через сигнальні шляхи MAPK, PI3K/AKT та PLCγ.

Найбільш клінічно значущими є хромосомні перебудови з утворенням химерних генів (NTRK-ф’южни або транслокацій), у результаті яких відбувається конститутивна активація тирозинкіназного домену незалежно від ліганду.

Наявність NTRK-транслокацій призводить до безперервної активації внутрішньоклітинних сигнальних каскадів, що зумовлює неконтрольовану проліферацію клітин та онкогенез. Визначення статусу транслокацій NTRK1/2/3 має ключове значення для вибору стратегії таргетної терапії інгібіторами TRK та оцінки прогнозу захворювання.

Важливо! Для забезпечення достовірності результату молекулярно-генетичного дослідження слід використовувати гістологічно верифікований матеріал того ж зразка, що застосовувався для первинного дослідження.

• недрібноклітинний рак легень (переважно аденокарцинома, при відсутності інших драйверних мутацій);
• рак щитоподібної залози (особливо при радіойод-резистентних формах);
• секреторна карцинома слинних залоз;
• інфантильна фібросаркома та інші саркоми м’яких тканин;
• пухлини центральної нервової системи;
• колоректальний рак (у разі відсутності інших терапевтичних мішеней);
• інші солідні пухлини з метою пошуку терапевтичних мішеней у межах персоніфікованої медицини.

NTRK1/2/3 транслокації (ф’южни, генні перебудови, химерні транскрипти).

Детальний перелік транслокацій, що досліджуюються:

Ген NTRK1: MEF2D(9)-NTRK1(12), MPRIP(14)-NTRK1(12), MPRIP(19)-NTRK1(12), MPRIP(22)-NTRK1(12), RNF213(15)-NTRK1(12), SCYL3(11)-NTRK1(12), SSBP2(12)-NTRK1(12), TP53(8)-NTRK1(8), TP53(9)-NTRK1(8), TP53(10)-NTRK1(8), TP53(11)-NTRK1(8), CD74(8)-NTRK1(10), CEL(7)-NTRK1(7), IRF2BP2(1)-NTRK1(10)‡, RF2BP2(1)-NTRK1(10)‡, LRRC71(1)-NTRK1(7), NFASC(21)-NTRK1(10), RFWD2(2)-NTRK1(2), SQSTM1(5)-NTRK1(10), SQSTM1(6)-NTRK1(10), TFG(6)-NTRK1(10), TPM3(8)-NTRK1(10), TPM3(8)-NTRK1(12), BCAN(12)-NTRK1(10), BCAN(13)-NTRK1(11), LMNA(2)-NTRK1(11), LMNA(11)-NTRK1(11), LMNA(11)-NTRK1(12), NTRK1(17)-DYNC2H1(85), TPR(6)-NTRK1(12)‡‡, TPR(6)-NTRK1(12)‡‡, TPR(21)-NTRK1(10)‡‡‡, TPR(21)-NTRK1(10)‡‡‡.

Ген NTRK2: AFAP1(14)-NTRK2(10), AGBL4(6)-NTRK2(14), ETV6(5)-NTRK2(13), GKAP1(10)-NTRK2(14), KCTD8(1)-NTRK2(14), NACC2(5)-NTRK2(11), PRKAR2A(2)-NTRK2(14), QKI(6)-NTRK2(14), TRIM24(12)-NTRK2(13), VCL(16)-NTRK2(10), NOS1AP(9)-NTRK2(11), SQSTM1(4)-NTRK2(13), SQSTM1(5)-NTRK2(14), BCR(1)-NTRK2(15), PAN3(1)-NTRK2(15), SQSTM1(5)-NTRK2(15), TBC1D2(6)-NTRK2(12).

Ген NTRK3: EML4(2)-NTRK3(15), ETV6(4)-NTRK3(14), ETV6(4)-NTRK3(15), ETV6(5)-NTRK3(14), ETV6(5)-NTRK3(15), PRPSAP1(3)-NTRK3(4), UBE2R2(3)-NTRK3(4), BTBD1(4)-NTRK3(14), HNRNPA2B1(7)-NTRK3(14), RBPMS(5)-NTRK3(14), SPECC1L(6)-NTRK3(14), SQSTM1(5)-NTRK3(14), STRN(3)-NTRK3(14), STRN3(3)-NTRK3(14), VIM(8)-NTRK3(14).

Примітка: нумерація в дужках після кожного гена відображає відповідні екзони, задіяні у структурі виявлених генних злиттів (траслокацій).
Примітка: ‡, ‡‡, ‡‡‡ позначені злиття генів представлені окремими РНК-ф’южн-транскриптами.

• Предиктивний маркер:

NTRK-транслокації є рідкісними (загалом <1% серед більшості солідних пухлин), але мають високу клінічну значущість незалежно від гістологічного типу пухлини. Їх наявність асоційована з високою чутливістю до селективних інгібіторів TRK.

• Діагностичне значення при окремих нозологіях:

Виявлення NTRK3-транслокацій, включаючи варіанти за участю гена ETV6, може мати діагностичне значення при окремих нозологіях (зокрема секреторна карцинома слинних залоз, інфантильна фібросаркома).
Однак з урахуванням особливостей методу (одночасна детекція кількох варіантів злиттів без їх чіткої диференціації) результат слід інтерпретувати в комплексі з морфологічними та імуногістохімічними даними.

• Стратегія молекулярного тестування: 

Дослідження рекомендоване при відсутності інших драйверних мутацій (EGFR, ALK, ROS1, BRAF тощо) або в рамках розширених молекулярних панелей.

• Прогностичне значення:

Прогностична роль NTRK-транслокацій залежить від типу пухлини та не є універсальною, однак їх виявлення відкриває можливість ефективної таргетної терапії, що суттєво впливає на виживаність та контроль захворювання.

• Універсальна терапевтична мішень: 

Наявність NTRK-транслокації розглядається як підстава для призначення TRK-інгібіторів незалежно від локалізації пухлини відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій (NCCN, ESMO).

Клінічний діагноз:

Номер блоку, обраного для дослідження:

Кількість пухлинних клітин:

Відсоток пухлинних клітин:

Транслокації гена NTRK1

Метод: Полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі

Транслокації гена NTRK2

Метод: Полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі

Транслокації гена NTRK3

Метод: Полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі

ЗАКЛЮЧЕННЯ:

Метод: Полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі

Транслокації, що досліджувалися:

Транслокації, що досліджувалися (продовження):