Все, що потрібно знати про колоректальний рак і чому він виникає

1. Що таке колоректальний рак
2. Чому виникає рак кишківника?
3. Що таке скринінг КРР та яка його роль в ранньому виявлені онкопатології?
4. Що таке передрак товстої кишки та які гістологічні ознаки ризиків злоякісного переродження?
5. Що робити, якщо гістологічно підтверджено колоректальний рак?
6. Яких досліджень потребує персоналізований підхід у лікуванні метастатичного колоректального раку?
7. Що ми можемо зробити для зниження ризику розвитку колоректального раку?

Що таке колоректальний рак

Колоректальний рак (КРР) – це спільна назва злоякісних новоутворень товстої кишки. І хоча товста кишка має кілька відділів і довжину близько 2 метрів, її захворювання об’єднуються завдяки схожій симптоматиці, перебігу, тактиці і підходам до лікування.

КРР є досить поширеним та небезпечним захворюванням. Він займає 2-3 місце в структурі онкологічної захворюваності у світі та одну з провідних позицій за смертністю, оскільки, значна частина пацієнтів звертається до лікаря вперше вже з такими ускладненнями хвороби, як:

• кишкова непрохідність;
• кишкова кровотеча;
• перфорація пухлини.
   

Або ж, коли вже в наявності метастатична стадія захворювання.

КРР досить складно діагностувати на ранніх стадіях, тому що більшість симптомів на цьому етапі є неспецифічними і їх важко пов’язати саме з цим захворюванням. На початку патологія може взагалі не мати вираженої симптоматики. Може турбувати швидка стомлюваність, проблеми зі сном, загальна слабкість, і вже пізніше приєднуються порушення функції травлення та шлунково-кишкові розлади, які, втім, теж можуть бути проявами досить великої кількості хвороб.

По мірі прогресування КРР може викликати:

• порушення функції травлення: відчуття тяжкості в животі, сильне газоутворення, нудота;
• шлунково-кишкові розлади: блювання, запори, діарея тощо;
• нехарактерні виділення із заднього проходу: кров, гній, слиз в калових масах;
• постійний біль у ділянці заднього проходу;
• дискомфорт і хворобливі відчуття в животі;
• відсутність полегшення після випорожнення;
• анемія, різка втрата ваги, не пов’язана з дієтою чи фізичними навантаженнями.
   

Отже, серед причин пізньої діагностики є байдужість самого пацієнта до незначних  симптомів на ранніх етапах хвороби, завуальованих під маскою банальних функціональних розладів, та невиправдана «сором’язливість» показатись лікарю із своєю делікатною проблемою.

Чому виникає рак кишківника?

Злоякісне переродження слизової товстої кишки відбувається під дією багатьох факторів, одним з яких є канцерогени середовища, включаючи харчування. Проте, слід пам’ятати, що у деяких людей слизова кишківника має схильність до пухлинного росту, в основі якого лежать як спадкові генні мутації, так і набуті.

Розрізняють два спадкових синдроми, що призводять до раку товстої кишки, проте мають різний механізм канцерогенезу:

• Аденоматозний поліпоз товстого кишківника, обумовлений мутацією гену АРС-adenomatous polyposis coli.
• Синдром Лінча (спадковий рак товстого кишківника без поліпозу), який проявляється в молодому віці та пов’язаний з успадкованими генами, що кодують білки, які беруть участь в процесах репарації ДНК.
   

Факторами схильності до розвитку КРР, окрім генетично обумовленого поліпозного синдрому (сімейний аденоматозний поліпоз, синдроми Тюрко, Гарднера, Пейтца-Єгерса) є:

• неспецифічний виразковий коліт;
• хвороба Крона;
• аденома кишки;
• сімейна історія КРР.
   

За дослідженнями Національного канцер-реєстру (хоча стан бази даних не відтворює повну картину із-за окупованих територій) тенденції раку товстої кишки в Україні повністю співпадають зі світовими:

1. Фактори середовища проживання та харчування мають більш значний вплив на захворюваність КРР, ніж генетична схильність у частини людей.
2. Захворюваність на КРР у сільського населення нижча, ніж у міського, проте спостерігається тенденція до вирівнювання цих показників.
3. Рівень захворюваності на КРР зростає з віком, в Україні найбільша кількість випадків припадає на вікову групу 75-79р. незалежно від статі.
4. Смертність від КРР у чоловіків та жінок посідає 2-3 місце серед інших онкологічних захворювань.

Ось чому важливим є:

	з боку пацієнта – бути уважним до свого стану, до симптоматики, що може супроводжувати це захворювання, поінформованість про те, що можливість захворіти на КРР зростає з віком і тому після 50 років проводиться обов’язкова колоноскопія.
	з боку лікаря – застосування якісної діагностики з використанням блоку всіх сучасних методів.

Що таке скринінг КРР та яка його роль в ранньому виявлені онкопатології?

Скринінг – систематичне використання різних методів дослідження з метою виявлення осіб, що мають підвищений ризик певного захворювання, але не зверталися до лікаря і яким можна допомогти подальшим обстеженням або проведенням безпосередніх профілактичних заходів (наукове обґрунтування терміну «Скринінг» Європейським регіональним бюро ВООЗ).

Простими словами скринінг – це регулярні профілактичні обстеження, які дозволяють виявити найбільш поширені небезпечні захворювання на ранніх стадіях, щоб вчасно їх пролікувати та не допустити ускладнень.

Скринінг КРР має свої специфічні особливості, так як включає в себе багаторівневий підхід, який повинен забезпечуватися відповідним ресурсом та програмами МОЗ. В Україні проблема скринінгу КРР досі залишається не вирішеною, хоча скринінг КРР важливий і мав би виглядати таким чином:

1. Зважаючи на те, що ще задовго до появи клінічних проявів захворювання в калових масах можуть бути виявлені кров та інші компоненти тканини, доцільним було б скерування сімейним лікарем пацієнтів, які досягли певного віку або мають спадкову схильність до розвитку КРР, на аналіз калу на приховану кров (АКПК) у динаміці один раз на 2 роки. Це може бути дуже ефективним для раннього виявлення КРР у тих, хто не має симптомів. І достатньо простим у виконанні, адже АКПК - доступний та простий неінвазивний метод діагностики.
2. Позитивний результат АКПК вимагає термінового направлення пацієнта на колоноскопію.
3. Колоноскопія - золотий стандарт у виявлені КРР. Будь-які новоутворення пухлинного типу, виявлені під час колоноскопії підлягають обов’язковому гістологічному дослідженню для визначення подальшої тактики ведення пацієнта.

Окремо потрібно розглядати проблему генетичного скринінгу для прогнозування ризику спадкового раку. 

Що таке передрак товстої кишки та які гістологічні ознаки ризиків злоякісного переродження?

Передраком товстої кишки прийнято вважати ПОЛІПИ, проте не всі поліпи перероджуються в рак. За своєю гістологічною структурою поліпи можуть бути:

• гіперпластичні;
• ювенільні(гамартоми);
• ретенційні;
• лімфоїдні;
• псевдополіпи, які ніколи не перероджуються в рак;
• аденоматозні поліпи, що здатні до переродження в рак на тлі накопичення генетичних порушень (мутацій)*.
   

*З розвитком методів клітинної біології та генетики стало зрозумілим, що ракові клітини при поділі стабільно передають свій неопластичний фенотип дочірнім клітинам. І це успадкування неопластичного фенотипу обумовлено генами трьох основних груп: онкогени, гени-супресори клітинного росту, гени стабільності. Так, при КРР та великих аденоматозних поліпах приблизно в 50% випадків виявляється точкова мутація онкогену KRAS, ампліфікація гену MYC, делеції певних ділянок 5, 8, 17 та 18-ї хромосом. В 75% аденокарцином виявляється делеція 17p (ген ТР53); більше ніж в 30% аденокарцином виявляють мутацію гена-супресора пухлинного росту-APC. При спадковому неполіпозному КРР відбувається інактивація генів стабільності, що беруть участь в процесах репарації ДНК( мутації генів MSH2, MLH1, MSH6, PMS2-при синдромі Лінча)

Отже, перероджуються в рак тільки АДЕНОМАТОЗНІ ПОЛІПИ і то, тільки ті, що мають певні гістологічні ознаки ризику до злоякісного переродження, яке проявляється часткою ворсинчастого компоненту та ступенем дисплазії в ньому. В ризику переродження аденоматозного поліпу також має значення його розмір (>1см) та вік пацієнта (>50 років).

Другою передраковою патологією є АДЕНОМИ. Ступінь ризику їхнього переродження в КРР також вирішується гістологічним дослідженням. Ворсинчасті аденоми, локалізовані в будь якій ділянці товстої кишки, вважаються передраком, так як ступінь ризику переродження в рак у них набагато вищий, ніж у таких гістологічних варіантах, як тубулярно-ворсинчаста та тубулярна аденоми.

За численними дослідженнями також до передракової патології відносять довготривале хронічне запалення товстої кишки - НЕСПЕЦИФІЧНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ.

Що робити, якщо гістологічно підтверджено колоректальний рак?

Трактування результатів скринінгового гістологічного дослідження повинно виконуватися лікарем-онкологом.

Лікар проводить дообстеження пацієнта, визначає стадію раку та оцінює всі прогностичні фактори:

• ступінь злоякісності пухлини G (низько диференційовані пухлини G3-4 погіршують виживаність незалежно від стадії раку);
• локалізація пухлини (рак прямої кишки має гірший прогноз, ніж рак ободової);
• погіршують прогноз такі ускладнення, як кишкова непрохідність та перфорація пухлини.
   

Для діагностики рецидиву після операції проводиться визначення РЕА (раково-ембріональний антиген) – це глікопротеїд клітинної мембрани, який потрапляє в кров і є найкращим маркером поширеності раку товстої кишки та раннього виявлення рецидиву та метастазів у печінку. РЕА ще комбінують з СА19-9 для визначення рецидиву захворювання.

Єдиний загальновизнаний метод лікування, дозволяє вилікувати рак товстої кишки – оперативний. Радикальна операція включає видалення пухлини разом з максимальною кількістю регіональних лімфовузлів.

Після гістологічного дослідження післяопераційного матеріалу та виявлення метастазів в лімфатичних вузлах (III стадія КРР), проводиться ад’ювантна хіміотерапія.

Показанням до призначення адьювантної ХТ є виявлення в гістопрепараті пухлини:

• лімфоваскулярної інвазії;
• пухлинних емболів в судинах;
• інфільтрації по ходу нервів;
• інфільтрації власної фасції прямої кишки(фасції Амюса).
   

Призначення ад’ювантної хіміотерапії при гістологічно негативних лімфатичних вузлах (II стадія КРР) залишається сьогодні дискусійним питанням.

При сумнівно операбельних пухлинах, перед оперативним втручанням, може призначатися неоадьювантна хіміо-променева терапія.

По іншому складаються обставини з місцево поширеним та метастатичним КРР. Більшість хворих значно обмежені у виборі методу лікування в зв’язку з недоцільністю операції та вузькими можливостями паліативної променевої терапії. До таких пацієнтів застосовується персоналізований підхід у лікуванні.

Яких досліджень потребує персоналізований підхід у лікуванні метастатичного колоректального раку?

Сьогодні персоніфікована терапія раку включає застосування не тільки таргетної, а й імунотерапії. І якщо для таргетної терапії потрібно знати один предиктивний онкомаркер, то для імунотерапії все відбувається значно складніше.

Існує безліч механізмів, які дозволяють раковій клітині уникати розпізнавання імунною системою. Цими механізмами є імунні онкомаркери (тканинні та циркулюючі), мутаційні навантаження пухлини (TMB-Tumor Mutational Burden), різні геномні, метаболомні та мікробіомні порушення.

Імунні маркери повинні базуватися на аналізі імуногістохімічних характеристик (PD-L1, MSI, інфільтрації пухлини лімфоцитами TIL).

Приблизно 15% випадків КРР мають дефекти системи відновлення помилково спарених нуклеотидів (MMR-mismatch repair). Втрата функції одного з білків MMR може призвести до накопичення помилок при реплікації ДНК в мікросателітах, що викликає генетичну нестабільність (MSI). ІГХ дослідження MSI/MMR на гістологічному препараті пухлини дозволяє клaсифікувати КРР за типами MSI:

• пухлини з високою мікросателітною нестабільністю MSI-H;
• низькою MSI-L;
• стабільною групою MSS.
   

Різні типи MSI в пухлині товстої кишки мають різний прогноз та різну відповідь на препарати терапії. У пацієнтів з MSI-H виявляється велика кількість пухлино-інфільтруючих лімфоцитів (TIL) і такі пацієнти є особливо сприятливими до терапії інгібіторами імунних контрольних точок*.

*У 2018 році Тасуку Хондзе та Джеймс Елісон отримали Нобелівську премію з медицини та фізіології за відкриття імунних контрольних точок та розробку препаратів для їх блокади.

Зрозуміти складність і системність імунної відповіді, спрогнозувати чутливість чи резистентність ракових клітин до терапії інгібіторами імунних контрольних точок, провести геномний аналіз оцінки цілих екзонів дозволяє технологія секвенування нового покоління (NGS-next generation sequencing). Завдяки методам секвенування 2 покоління можливо вивчити мутаційний пейзаж конкретної пухлини і відрізнити активуючі мутації від мутацій-пасажирів, що виникають в окремих геномах раку. Останні являються драйверами в канцерогенезі пухлинної прогресії, а також формують набуту резистентність ракових клітин до терапії.

Що ми можемо зробити для зниження ризику розвитку колоректального раку?

Насправді, зниження ризику захворіти на КРР здебільшого залежить від нас самих. Нам доступні усі засоби профілактики:

Перший рівень профілактики

	дотримання культури харчування: обмеження вживання висококалорійної та надто жирної їжі, достатня кількість в раціоні харчування клітковини(фруктів, овочів, зернових культур);
	позбавлення шкідливих звичок (паління, зловживання алкоголем);
	уникнення сидячого способу життя та піші прогулянки.

Другий рівень профілактики

Це регулярні скринінгові обстеження, спрямовані на виявлення патології товстої кишки за віком (після 50 років), і особливо, коли пацієнт входить до групи ризику за сімейним аденоматозним поліпозом або за спадковим неполіпозним раком товстої кишки*

*Для клінічної ідентифікації спадкового неполіпозного раку товстої кишки були розроблені Амстердамські критерії.

Рекомендовано проведення скринінгових досліджень біоптатів серед осіб, що складають групу ризику карциноми заднього проходу ( чоловіки бісексуали та гомосексуальні чоловічі пари).

Третій рівень профілактики

Передбачає діагностику та своєчасне видалення аденоматозних поліпів і аденом, що здатні перероджуватися на рак.

Пам’ятайте, рання діагностика раку кишківника – запорука успішного лікування!

Стаття підготовлена фахівцем з розробки продукту, сектор «Патоморфологія», онкохірургом, Заслуженим лікарем України Тележинською К.В.

Науковий консультант-онкопроктолог, д.м.н., професор Сорокін Б.В.