- Что такое колоректальный рак
- Почему возникает рак кишечника?
- Что такое скрининг КРР и какова его роль в раннем обнаружении онкопатологии?
- Что такое предрак толстой кишки и какие гистологические признаки риска злокачественного перерождения?
- Что делать, если гистологически подтвержден колоректальный рак?
- Какие исследования нуждаются в персонализированном подходе в лечении метастатического колоректального рака?
- Что мы можем сделать для снижения риска развития колоректального рака?
Что такое колоректальный рак
Колоректальный рак (КРР) – это общее название злокачественных новообразований толстой кишки. И хотя толстая кишка имеет несколько отделов и длину около 2 метров, ее заболевания объединяются благодаря схожей симптоматике, течению, тактике и подходам к лечению.
КРР является достаточно распространенным и опасным заболеванием. Он занимает 2-3 место в структуре онкологической заболеваемости в мире и одну из ведущих позиций по смертности, поскольку значительная часть пациентов обращается к врачу впервые уже с такими осложнениями болезни, как:
- кишечная непроходимость;
- кишечное кровотечение;
- перфорация опухоли.
Или же, когда уже налицо метастатическая стадия заболевания.
КРР достаточно сложно диагностировать на ранних стадиях, так как большинство симптомов на этом этапе неспецифичны и их трудно связать именно с этим заболеванием. В начале патология может вообще не иметь выраженной симптоматики. Может беспокоить быстрая утомляемость, проблемы со сном, общая слабость, и уже позже присоединяются нарушения пищеварительной функции и желудочно-кишечные расстройства, которые, впрочем, тоже могут быть проявлениями достаточно большого количества болезней.
По мере прогрессирования КРР может вызвать:
- нарушение функции пищеварения: ощущение тяжести в животе, сильное газообразование, тошнота;
- желудочно-кишечные расстройства: рвота, запоры, диарея и т.п.;
- нехарактерные выделения из заднего прохода: кровь, гной, слизь в каловых массах;
- постоянная боль в области заднего прохода;
- дискомфорт и болезненные ощущения в животе;
- отсутствие облегчения после стула;
- анемия, резкая потеря веса, не связанная с диетой или физическими нагрузками.
Итак, среди причин поздней диагностики - безразличие самого пациента к незначительным симптомам на ранних этапах болезни, завуалированным под маской банальных функциональных расстройств, и неоправданная «застенчивость» показаться врачу со своей деликатной проблемой.
Почему возникает рак кишечника?
Злокачественное перерождение слизистой толстой кишки происходит под действием многих факторов, одним из которых являются канцерогены окружающей среды, включая питание. Однако следует помнить, что у некоторых людей слизистая кишечника имеет склонность к опухолевому росту, в основе которого лежат как наследственные генные мутации, так и приобретенные.
Различают два наследственных синдрома, приводящих к раку толстой кишки, однако имеющих разный механизм канцерогенеза:
- Аденоматозный полипоз толстого кишечника, обусловленный мутацией гена АРС-adenomatous polyposis coli.
- Синдром Линча (наследственный рак толстого кишечника без полипоза), проявляющийся в молодом возрасте и связанный с унаследованными генами, кодирующими белки, участвующими в процессах репарации ДНК.
Факторами склонности к развитию КРР, кроме генетически обусловленного полипозного синдрома (семейный аденоматозный полипоз, синдромы Тюрко, Гарднера, Пейтца-Егерса) также служат:
- неспецифический язвенный колит;
- болезнь Крона;
- аденома кишки;
- семейная история КРР.
По исследованиям Национального канцер-реестра (хотя состояние базы данных не воспроизводит полную картину из-за оккупированных территорий) тенденции рака толстой кишки в Украине полностью совпадают с мировыми:
- Факторы среды и питания имеют более значительное влияние на заболеваемость КРР, чем генетическая предрасположенность у части людей.
- Заболеваемость КРР у сельского населения ниже, чем у городского, однако наблюдается тенденция к выравниванию этих показателей.
- Уровень заболеваемости КРР растет с возрастом, в Украине наибольшее количество случаев приходится на возрастную группу 75-79г. независимо от пола.
- Смертность от КРР у мужчин и женщин занимает 2-3 место среди других онкологических заболеваний.
Вот почему важно:
 |
со стороны пациента – быть внимательным к своему состоянию, к симптоматике, которая может сопровождать это заболевание, осведомленность о том, что возможность заболеть КРР возрастает с возрастом и поэтому после 50 лет проводится обязательная колоноскопия; |
 |
со стороны врача – применение качественной диагностики с использованием блока всех современных методов. |
Что такое скрининг КРР и какова его роль в раннем обнаружении онкопатологии?
Скрининг – систематическое использование различных методов исследования для выявления лиц, имеющих повышенный риск определенного заболевания, но не обращавшихся к врачу и которым можно помочь дальнейшим обследованием или проведением непосредственных профилактических мероприятий (научное обоснование термина «Скрининг» Европейским региональным бюро ВОЗ).
Простыми словами скрининг – это регулярные профилактические обследования, позволяющие выявить наиболее распространенное опасные заболевания на ранних стадиях, чтобы вовремя их пролечить и не допустить осложнений.
Скрининг КРР имеет свои специфические особенности, так как включает многоуровневый подход, который должен обеспечиваться соответствующим ресурсом и программами Минздрава. В Украине проблема скрининга КРР до сих пор остается не решенной, хотя скрининг КРР важен и должен был бы выглядеть так:
- Учитывая, что еще задолго до появления клинических проявлений заболевания в каловых массах могут быть обнаружены кровь и другие компоненты ткани, целесообразным было бы направление семейным врачом пациентов, достигших определенного возраста или имеющих наследственную склонность к развитию КРР, на анализ кала на скрытую кровь (АКПК) в динамике раз в 2 года. Это может быть очень эффективно для раннего выявления КРР у тех, кто не имеет симптомов. И достаточно просто в исполнении, ведь АКПК – доступный и простой неинвазивный метод диагностики.
- Положительный результат АКПК требует срочного направления пациента на колоноскопию.
- Колоноскопия – золотой стандарт в обнаружении КРР. Любые новообразования опухолевого типа, обнаруженные во время колоноскопии, подлежат обязательному гистологическому исследованию для определения дальнейшей тактики ведения пациента.
Отдельно следует рассматривать проблему генетического скрининга для прогнозирования риска наследственного рака.
Что такое предрак толстой кишки и какие гистологические признаки риска злокачественного перерождения?
Предраком толстой кишки принято считать полипы, однако не все полипы перерождаются в рак. По своей гистологической структуре полипы могут быть:
- гиперпластичные;
- ювенильные (гамартомы);
- ретенционные;
- лимфоидные;
- псевдополипы, которые никогда не перерождаются в рак;
- аденоматозные полипы, способные к перерождению в рак на фоне скопления генетических нарушений (мутаций)*.
*С развитием методов клеточной биологии и генетики стало ясно, что раковые клетки при делении стабильно передают свой неопластический фенотип дочерним клеткам. И это наследование неопластического фенотипа обусловлено генами трех основных групп: онкогены, гены-супрессоры клеточного роста, гены стабильности. Так, при КРР и больших аденоматозных полипах примерно в 50% случаев выявляется точечная мутация онкогена KRAS, амплификация гена MYC, делеции определенных участков 5, 8, 17 и 18 хромосом. В 75% аденокарцином выявляется делеция 17p (ген ТР53); более чем у 30% аденокарцином обнаруживают мутацию гена-супрессора опухолевого роста-APC. При наследственном неполипозном КРР происходит инактивация генов стабильности, участвующих в процессах репарации ДНК (мутации генов MSH2, MLH1, MSH6, PMS2-при синдроме Линча).
Следовательно, перерождаются в рак только АДЕНОМАТОЗНЫЕ ПОЛИПЫ и то, только имеющие определенные гистологические признаки риска к злокачественному перерождению, которое проявляется долей ворсинчатого компонента и степенью дисплазии в нем. В риске перерождения аденоматозного полипа также имеет значение его размер (1см) и возраст пациента (50 лет).
Второй предраковой патологией являются АДЕНОМЫ. Степень риска их перерождения в КРР также решается гистологическим исследованием. Ворсинчатые аденомы, локализованные в любом участке толстой кишки, считаются предраком, так как степень риска перерождения в рак у них гораздо выше, чем в таких гистологических вариантах, как тубулярно-ворсинчатая и тубулярная аденомы.
По многочисленным исследованиям также к предраковой патологии относят длительное хроническое воспаление толстой кишки – НЕСПЕЦИФИЧНЫЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ.
Что делать, если гистологически подтвержден колоректальный рак?
Трактовка результатов скринингового гистологического исследования должна выполняться врачом-онкологом.
Врач проводит дообследование пациента, определяет стадию рака и оценивает все прогностические факторы:
- степень злокачественности опухоли G (низкодифференцированные опухоли G3-4 ухудшают выживаемость независимо от стадии рака);
- локализация опухоли (рак прямой кишки имеет худший прогноз, чем рак ободочной);
- ухудшают прогноз такие осложнения как кишечная непроходимость и перфорация опухоли.
Для диагностики рецидива после операции проводится определение РЭА (раково-эмбриональный антиген) – это гликопротеид клеточной мембраны, который попадает в кровь и является лучшим маркером распространенности рака толстой кишки и раннего выявления рецидива и метастазов в печень. РЭА еще комбинируют с СА19-9 для определения рецидива заболевания.
Единственный общепризнанный метод лечения, позволяющий вылечить рак толстой кишки – оперативный. Радикальная операция включает удаление опухоли вместе с максимальным количеством региональных лимфоузлов.
После гистологического исследования послеоперационного материала и выявления метастазов в лимфатических узлах (III стадия КРР) проводится адъювантная химиотерапия.
Показанием к назначению адъювантной ХТ является обнаружение в гистопрепарате опухоли:
- лимфоваскулярной инвазии;
- опухолевых эмболов в сосудах;
- инфильтрацию по ходу нервов;
- инфильтрации собственной фасции прямой кишки (фасции Амюса).
Назначение адъювантной химиотерапии при гистологически отрицательных лимфатических их узлах (II стадия КРР) остается сегодня дискуссионным вопросом.
При сомнительно операбельных опухолях перед оперативным вмешательством может назначаться неоадъювантная химио-лучевая терапия.
Иначе складываются обстоятельства с местно распространенным и метастатическим КРР. Большинство больных значительно ограничено в выборе метода лечения в связи с нецелесообразностью операции и узкими возможностями паллиативной лучевой терапии. К таким пациентам применяется персонализированный подход в лечении.
Какие исследования нуждаются в персонализированном подходе в лечении метастатического колоректального рака?
Сегодня персонифицированная терапия рака включает применение не только таргетной, но и иммунотерапии. И если для таргетной терапии нужно знать один предиктивный онкомаркер, то для иммунотерапии все обстоит гораздо сложнее.
Существует множество механизмов, позволяющих раковой клетке избежать распознавания иммунной системой. Эти механизмы представляют собой иммунные онкомаркеры (тканевые и циркулирующие), мутационные нагрузки опухоли (TMB-Tumor Mutational Burden), различные геномные, метаболомные и микробиомные нарушения.
Иммунные маркеры должны основываться на анализе иммуногистохимических характеристик (PD-L1, MSI, инфильтрации опухоли лимфоцитами TIL).
Приблизительно 15% случаев КРР имеют дефекты системы восстановления ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR-mismatch repair). Утрата функции одного из белков MMR может привести к накоплению ошибок при репликации ДНК в микросателлитах, что вызывает генетическую нестабильность (MSI). ИГХ исследование MSI/MMR на гистологическом препарате опухоли позволяет классифицировать КРР по типам MSI:
- опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью MSI-H;
- низкой MSI-L;
- стабильной группой MSS.
Различные типы MSI в опухоли толстой кишки имеют разный прогноз и разный ответ на препараты терапии. У пациентов с MSI-H обнаруживается большое количество опухоле-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) и такие пациенты особенно благоприятны к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек*.
*В 2018 году Тасуку Хондзе и Джеймс Элисон получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за открытие иммунных контрольных точек и разработку препаратов для их блокады.
Понять сложность и системность иммунного ответа, спрогнозировать чувствительность или резистентность раковых клеток к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, провести геномный анализ оценки целых экзонов позволяет технология секвенирования нового поколения (NGS-next generation sequencing). Благодаря методам секвенирования 2 поколения можно изучить мутационный пейзаж конкретной опухоли и отличить активирующие мутации от мутаций-пассажиров, возникающих в отдельных геномах рака. Последние являются драйверами в канцерогенезе опухолевой прогрессии, а также формируют приобретенную резистентность раковых клеток к терапии.
Что мы можем сделать для снижения риска развития колоректального рака?
На самом деле снижение риска заболеть КРР в основном зависит от нас самих. Нам доступны все средства профилактики:
Первый уровень профилактики
 |
соблюдение культуры питания: ограничение употребления высококалорийной и слишком жирной пищи, достаточное количество в рационе питания клетчатки (фруктов, овощей, зерновых культур); |
 |
избавление от вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем); |
 |
избегание сидячего образа жизни и пешие прогулки. |
Второй уровень профилактики
Это регулярные скрининговые обследования, направленные на выявление патологии толстой кишки по возрасту (после 50 лет), и особенно когда пациент входит в группу риска по семейному аденоматозному полипозу или по наследственному неполипозному раку толстой кишки*
*Для клинической идентификации наследственного неполипозного рака толстой кишки были разработаны Амстердамские критерии.
Рекомендовано проведение скрининговых исследований биоптатов среди лиц, составляющих группу риска карциномы заднего прохода (мужчины-бисексуалы и гомосексуальные мужские пары).
Третий уровень профилактики
Предусматривает диагностику и своевременное удаление аденоматозных полипов и аденом, способных перерождаться раком.
Помните, ранняя диагностика рака кишечника – залог успешного лечения!
Статья подготовлена специалистом по разработке продукта, сектором «Патоморфология», онкохирургом, Заслуженным врачом Украины Тележинской К.В.
Научный консультант-онкопроктолог, д.м.н., профессор Сорокин Б.В.
