Діагностика патологічних змін в організмі людини: новий погляд на діагностичне значення Феритину

Для розуміння того, що феритин є показником рівня запасів заліза в організмі, лікарям знадобилися десятиріччя. Один рік пандемії COVID-19 змусив лікарів почати розмірковувати над новою роллю феритину в організмі людини.  Ще до початку пандемії вже було описано, що:

• феритин супроводжує різні гострі інфекції, як вірусні, так і бактеріальні,
• вказує на гостру реакцію,
• вказує на запалення.
   

Однак, значно підвищені рівні феритину у хворих із важким перебігом COVID-19 та подальші високі показники смертності, ніяк не пояснювалися тим, що феритин – реагент гострої фази і потребували подальших досліджень.

Декілька років тому в медицині з’явилося так поняття, як «Гіперферитенемічний синдром». Цей синдром поєднує чотири важкі патологічні стани:

• хворобу Стілла,
• синдром активації макрофагів,
• катастрофічний антифосфоліпідний синдром,
• септичний шок.
   

І сьогодні COVID-19 фактично є новою нозологією в складі гіперферитинемічного синдрому.

Відомо, що асоціація високого рівня феритину з різними запальними та інфекційними захворюваннями була відома протягом десятиліть, коли надзвичайно високі рівні феритину розглядалися як окрема патологія. Наприклад, гіперферитинемією вважається стан, коли рівень феритину підвищується до понад 400 нг/мл. Було доведено, що такі високі рівні феритину корелюють із сукупністю симптомів, що становлять «гіперферитинемічний синдром», синдром Шенфельда.

У 1998 році Альберто Піперно досліджував різні захворювання, які об’єднують підвищений рівень феритину як загальний механізм. Піперно назвав ці захворювання «гіперферитинемічними станами».

Вже у  2013 році група Shoenfeld et al. представила гіперферитинемію як продовження спектра розладів під назвою «гіперферитинемічний синдром». Автори продемонстрували чотири патологічні процеси, де гіперферитинемія мала загальну патогенетичну основу. Розладами були хвороба Стілла (AOSD), катастрофічний антифосфоліпідний синдром (cAPS), синдром активації макрофагів (MAS) та септичний шок. У статті зроблено висновок про подібність клінічних, лабораторних та терапевтичних порушень, врешті-решт запропонувавши включити ці чотири нечасті захворювання до одного поняття «гіперферитинемічний синдром».

Перш ніж запропонувати термін «гіперферитинемічний синдром», та ж група авторів встановила, що гіперферитинемія може служити раннім маркером вторинного антифосфоліпідного синдрому у пацієнтів із системним червоним вовчаком (SLE).

Феритин — реагент гострої фази

Реакції гострої фази — це серія реакцій, що здійснюються клітинами організму внаслідок пошкодження, травми, інфекції, аутоімунних захворювань або новоутворень. Вони спрямовані на інгібування процесів, пов’язаних з пошкодженням клітин, одночасно сприяючи процесам відновлення тканин.

Реагенти гострої фази – це фактично білки гострої фази, які в основному виробляються та секретуються гепатоцитами. Встановлено, що цитокіни відіграють важливу роль у регуляції синтезу білка гострої фази. Наприклад, інтерлейкін-1β (IL-1β), фактор некрозу пухлин-альфа (TNF-α) та інтерлейкін-6 (IL-6) є прозапальними цитокінами. Своєю чергою, інтерлейкін-10 (ІL-10) і трансформуючий фактор росту-бета (TGF-β) є прикладами протизапальних цитокінів, що пригнічують синтез білків гострої фази.

Реагенти гострої фази, які синтезуються печінкою у значній кількості, позначаються як «позитивні» білки гострої фази і включають сироватковий амілоїд А, гаптоглобін, фібриноген, церулоплазмін, ά-1-кислотний глікопротеїн, α-1-антитрипсин, лактоферин та C-реактивний білок.

APP, синтезовані на нижчому рівні, називаються «негативними» і включають такі білки, як альбумін, трансферин і транстиретин.

Феритин, позитивний реагент гострої фази, якій присутній у високих концентраціях як у внутрішньоклітинних, так і у позаклітинних середовищах. Феритин має кілька форм залежно від співвідношення між його двома субодиницями, що представлені H та L формами. Оскільки функції цих двох субодиниць відрізняються, вони визначають метаболічні особливості феритину. Феритини, багаті на субодиницю Н, сприяють внутрішньоклітинному транспорту заліза з точки зору динамізму, шляхом швидшого його накопичення та вивільнення. З іншого боку, феритини, багаті субодиницями L, які мають здатність накопичувати більше заліза, збільшуються переважно, коли виникає навантаження залізом, оскільки феритин, багатий на субодиницю L, більш стабільний, ніж феритин, багатий на субодиницю H.

Більшість агентів, що стимулюють синтез феритину при запаленні, викликають посилення синтезу феритину, багатого субодиниці H, що вказує на важливість швидкої секвестрації заліза і зниження доступного заліза в клітинах при запаленні. Підвищення регуляції феритину, багатого на субодиницю Н, також забезпечує стійкість до окисного пошкодження гідроксильними радикалами під час запалення, залишаючи невелику кількість заліза доступною для синтезу цих радикалів за реакцією Фентона.

Діючи як реагент гострої фази, феритин секвеструє і зберігає залізо внутрішньоклітинно. Роль феритину в гомеостазі заліза в контексті запалення має велике значення для захисту організму від інфекцій, травм і раку. Наприклад, реакція Фентона включає двовалентне залізо (Fe+2), що реагує з H2O2 з утворенням гідроксильного радикала, одного з найбільш активних кисневих радикалів. Кисневі радикали допомагають нейтрофілам і макрофагам під час фагоцитозу, реагуючи з клітинними компонентами фагоцитованих матеріалів. При запальних та інфекційних станах утворюється велика кількість кисневих радикалів. Згодом радикали кисню проникають в тканини навколо запалення, що призводить до значного пошкодження клітин, реагуючи з клітинними компонентами. Таким чином, зниження доступного заліза внаслідок підвищення рівня феритину захищає від клітинного пошкодження, яке вільні радикали можуть спричинити на місці запалення.

Автоімунні захворювання і феритин

Підвищені рівні феритину були описані при різних аутоімунних захворюваннях. Вважається, що механізм високого рівня феритину при аутоімунних захворюваннях є вторинним щодо імунної стимуляції синтезу феритину цитокінами.

Ревматоїдний   артрит -  аутоімунне запальне захворювання, що характеризується запаленням суглобів і підвищенням рівня TNFα та IL-1α. Рівень феритину в сироватці крові у пацієнтів з ревматоїдним артритом може бути в межах норми, однак синовіальна рідина та синовіальні клітини мають його підвищений рівень. Своєю чергою, у пацієнтів із системним ювенільним артритом було виявлено підвищення рівня феритину в сироватці на момент встановлення діагнозу. Показники феритину знижуються під час терапії та його рівні допомагають лікарям керувати дозою глюкокортикоїдів. Незважаючи на те, що С-реактивний білок демонструє високу кореляцію з активністю ревматоїдного артриту, подібна і менш значуща кореляція спостерігалася з рівнем феритину в сироватці крові.

Системний червоний вовчак - це хронічне аутоімунне захворювання, яке вражає багато органів і тканин шляхом утворення різних типів аутоантитіл з дифузним запаленням.  Підвищений рівень білків гострої фази не є характерним для системного червоного вовчака, якщо тільки захворювання не супроводжується інфекцією, однак високі концентрації феритину виявилися в сечі хворих при вовчаковому нефриті.

Розсіяний склероз є ще одним аутоімунним захворюванням, яке призводить до демієлінізації центральної нервової системи (ЦНС). Оскільки залізо необхідне для утворення мієліну, було показано, що порушення регуляції заліза бере участь у патогенезі розсіяного склерозу. Транспортування заліза до тканини мозку залежить від трансферину, оскільки рецептори трансферину розташовані в зонах сірої речовини, тоді як місця зв’язування феритину знаходяться в областях білої речовини. Крім того, розсіяний склероз призводить до відмінностей у розташуванні місць зв’язування трансферину та феритину в демієлінізуючих ділянках. Незалежно від того, чи є демієлінізація причиною чи результатом, причинний зв’язок між демієлінізацією та втратою зв’язування феритину залишається невідомим. Крім того, у дослідженні, проведеному серед 150 пацієнтів із розсіяним склерозом, гіперферитинемія була більш поширеною у пацієнтів з розсіяним склерозом у порівнянні зі здоровими контрольними групами.

Інші аутоімунні захворювання, що асоційовані з високим рівнем феритину - це поліміозит і дерматоміозит, які розвиваються переважно у літніх людей. Крім того, у пацієнтів з тиреоїдитом було виявлено підвищений рівень феритину, який знижувався після лікування протизапальними препаратами.

Інфекційні захворювання та феритин

Високий рівень феритину під час гострих інфекційних захворювань протягом тривалого періоду був хорошим прикладом вираженої кореляції. Скандинавське дослідження 70-х років  продемонструвало різке підвищення рівня феритину в сироватці крові відразу після інфекції. Автори показали, що швидке підвищення рівня феритину в сироватці крові було подібним серед зареєстрованих пацієнтів, незалежно від того, вірусний чи бактеріальний етіологічний агент викликав захворювання. Крім того, феритин і гаптоглобін продемонстрували паралельну реакцію з точки зору підвищення і зниження рівнів сироватки крові. Знадобилося цілих п’ять тижнів, щоб рівень феритину почав падати.

В іншому дослідженні при інфекційних захворюваннях повідомлялося про більшу тривалість зниження феритину. Було виявлено, що бактеріальні інфекції також сприяють підвищенню рівня феритину. Крім бактеріальних інфекцій, високі концентрації феритину також виявлялися при вірусних інфекціях. Підвищені рівні феритину в сироватці були описані при вірусних інфекціях грипу. Крім того, високі рівні феритину були пов’язані з гіршим прогнозом у пацієнтів, інфікованих грипом А.

Аналогічно, вищі рівні феритину відповідали слабкій імунній відповіді на вакцину проти грипу. Крім вірусів грипу, високі рівні феритину були пов’язані з кровотечею та смертю при геморагічній лихоманці Ебола.

В доповнення до вищезгаданих інфекційних агентів, підвищення рівня феритину в сироватці крові було продемонстровано при інших бактеріальних та вірусних інфекціях, таких як Епштейн-Барр інфекція, ВІЛ та туберкульоз.

Злоякісні новоутворення і феритин

Рівні феритину також надмірно підвищені при багатьох злоякісних пухлинах. Насправді в медичній літературі багато робіт, які описують зв’язок між рівнем феритину та багатьма злоякісними новоутвореннями. Наприклад, у старих і нових дослідженнях повідомлялося про високі рівні феритину при солідних пухлинах, таких як рак молочної залози, недрібноклітинний рак легенів та рак підшлункової залози. В останньому було продемонстровано, що феритин діє як незалежний предиктор смертності у пацієнтів з раком підшлункової залози.

При злоякісних новоутвореннях ЦНС підвищений рівень співвідношення спинномозкової рідини (СМР) до сироваткового феритину відзначає активний синтез пухлини у пацієнтів з гліобластомою, а рівень феритину в сироватці крові служить для оцінки активності захворювання та корекції терапії у пацієнтів з нейробластомою. Крім того, хірургічне видалення пухлин знижувало підвищений рівень феритину в сироватці крові майже на 50% у оперованих осіб, що вказувало на зв’язок між об’ємом пухлини та підвищенням феритину в сироватці крові.

COVID-19 і феритин

Вплив феритину на важкі та запущені стадії COVID-19 підняло питання щодо ролі феритину при COVID-19: це лише біомаркер запалення, що вказує на стадію чи, скоріше, тригер для подальшого поширення запального каскаду?

Якщо проаналізувати інтерпретацію підвищеного рівня феритину впродовж пандемії COVID-19, можна виявити закономірність, що феритин діє як:

1. Реагент гострої фази: повідомлялося про підвищення рівня феритину серед пацієнтів із COVID-19, паралельно зі зниженням кількості лімфоцитів і підвищенням рівня С-реактивного білка.

2. Показник тяжкості захворювання: під час пандемії повідомлялося про сильний кореляційний зв’язок між підвищеним рівнем феритину та важкістю перебігу COVID-19. Рівень феритину був значно вищим у пацієнтів із важкою формою COVID-19 у порівнянні з пацієнтами з неважкою (2800 нг/мл проти 708 нг/мл відповідно). Так само в італійському дослідженні рівень феритину був пов’язаний з підвищеним ризиком гострого респіраторного дистрес-синдрому у пацієнтів з COVID-19.

3. Прогностичний фактор: було показано, що пацієнти з COVID-19 і підвищеними рівнями феритину мали більш тривалий період елімінації вірусу, а також більш тривалий час перебування в стаціонарі.

4. Учасник гіперферитинемічного синдрому: COVID-19, як згадувалося раніше в нашій статті, був представлений під час пандемії як частина гіперферитинемічного синдрому шляхом ідентичності проявів та важкості перебігу.

5. Інші аспекти та майбутні дослідження: феритин досліджували як продукт вакцини SARS-CoV-2 на основі наночастинок, випробуваний на мишах.

Крім того, через шкідливий вплив надлишку заліза і, як наслідок, високий рівень феритину, залізознижувальна терапія була запропонована як лікувальний потенціал у пацієнтів з COVID-19. Було виявлено кореляцію між феритином та гіршим прогнозом. Важливо, що різке підвищення рівня феритину, поряд з лімфопенією, зниженням кількості та активності NK-клітин, аномальними функціональними тестами печінки та коагулопатією, змусило дослідників припустити, а пізніше погодитися, що COVID-19 може бути найновішим членом групи гіперферитинемічних синдромів.

Одним із цікавих наслідків COVID-19 є те, що він знову привернув увагу дослідників до феритину. Хоча сьогодні це не просто індикатор статусу заліза, точна роль феритину, його роль у патогенезі запальних та аутоімунних захворювань, а також його прозапальні властивості ще повністю не встановлені. Краще розуміння цих аспектів неминуче покращить діагностику, лікування та профілактику небезпечних для життя ускладнень багатьох захворювань.

Джерела:

1. S. Granick, L. Michaelis, Ferritin and apoferritin, Science 95 (2469) (1942) 439–440.
2. A. Jacobs, F. Miller, M. Worwood, M.R. Beamish, C.A. Wardrop, Ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload, Br. Med. J. 4 (5834) (1972) 206–208.
3. G. Birgegard, R. Hallgren, A. Killander, A. Stromberg, P. Venge, L. Wide, Serum ferritin during infection. A longitudinal study, Scand. J. Haematol. 21 (4) (1978) 333–340.
4. G. Weiss, T. Ganz, L.T. Goodnough, Anemia of inflammation, Blood 133 (1) (2019) 40–50.
5. S. Recalcati, P. Invernizzi, P. Arosio, G. Cairo, New functions for an iron storage protein: the role of ferritin in immunity and autoimmunity, J. Autoimmun. 30 (1–2) (2008) 84–89.
6. K. Sharif, V. Vieira Borba, G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld, Eppur Si Muove: ferritin is essential in modulating inflammation, Clin. Exp. Immunol. 191 (2) (2018) 149–150.
7. J. Giemza-Stoklosa, M.A. Islam, P.J. Kotyla, Hyperferritinaemia: an iron sword of autoimmunity, Curr. Pharmaceut. Des. 25 (27) (2019) 2909–2918.
8. C. Rosario, Y. Shoenfeld, The hyperferritinemic syndrome, Isr. Med. Assoc. J. 16 (10) (2014) 664–665. 9. C. Rosario, G. Zandman-Goddard, E.G. Meyron-Holtz, D.P. D’Cruz, Y. Shoenfeld, The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome, BMC Med. 11 (2013) 185.
9. W.H. Organization, WHO Director-General’s Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19 - 11 March 2020, 2020 [updated 11, March 2020. Available from: https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-di rector-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march2020.
10. J. Gomez-Pastora, M. Weigand, J. Kim, X. Wu, J. Strayer, A.F. Palmer, et al., Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients - is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? Clin. Chim. Acta 509 (2020) 249–251.
11. K. Kappert, A. Jahic, R. Tauber, Assessment of serum ferritin as a biomarker in COVID-19: bystander or participant? Insights by comparison with other infectious and non-infectious diseases, Biomarkers 25 (8) (2020) 616–625.
12. Y. Shoenfeld, Corona (COVID-19) time musings: our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning, Autoimmun. Rev. 19 (6) (2020) 102538.
13. L. Cheng, H. Li, L. Li, C. Liu, S. Yan, H. Chen, et al., Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis, J. Clin. Lab. Anal. 34 (10) (2020), e23618.
14. S. Dahan, G. Segal, I. Katz, T. Hellou, M. Tietel, G. Bryk, et al., Ferritin as a marker of severity in COVID-19 patients: a fatal correlation, Isr. Med. Assoc. J. 22 (8) (2020) 494–500.
15. O. Para, L. Caruso, G. Pestelli, F. Tangianu, D. Carrara, L. Maddaluni, et al., Ferritin as prognostic marker in COVID-19: the FerVid study, Postgrad. Med. (2021) 1–6.
16. P. Ruscitti, O. Berardicurti, P. Di Benedetto, P. Cipriani, A. Iagnocco, Y. Shoenfeld, et al., Severe COVID-19, another piece in the puzzle of the hyperferritinemic syndrome. An immunomodulatory perspective to alleviate the storm, Front. Immunol. 11 (2020) 1130.
17. J. Cermak, J. Neuwirt, A half century since the isolation of crystalline ferritin by Professor Laufberger], Vnitr. Lek. 32 (9) (1986) 833–835.
18. S. Granick, Structure and physiological functions of ferritin, Physiol. Rev. 31 (4) (1951) 489–511.
19. S. Granick, Ferritin; its properties and significance for iron metabolism, Chem. Rev. 38 (3) (1946) 379–403