Диагностика патологических изменений в организме человека: новый взгляд на диагностическое значение феритина

Для понимания того, что ферритин является показателем уровня запасов железа в организме, врачам понадобилось десятилетие. Один год пандемии COVID-19 заставил врачей начать размышлять над новой ролью ферритина в организме человека. Еще до начала пандемии уже было описано, что:

• ферритин сопровождает различные острые инфекции, как вирусные, так и бактериальные,
• указывает на острую реакцию,
• указывает на воспаление.
   

Однако значительно повышенные уровни ферритина у больных с тяжелым течением COVID-19 и последующие высокие показатели смертности никак не объяснялись тем, что ферритин – реагент острой фазы и нуждался в дальнейших исследованиях.

Несколько лет назад в медицине появилось такое понятие, как «Гиперферитенемический синдром». Этот синдром сочетает четыре тяжелых патологических состояния:

• болезнь Стилла,
• синдром активации макрофагов,
• катастрофический антифосфолипидный синдром,
• септический шок.
   

Сегодня COVID-19 фактически является новой нозологией в составе гиперферитинемического синдрома.

Ассоциация высокого уровня ферритина с различными воспалительными и инфекционными заболеваниями была известна в течение десятилетий, когда очень высокие уровни ферритина рассматривались как отдельная патология. Например, гиперферитинемией считается состояние, когда уровень ферритина повышается до более чем 400 нг/мл. Было доказано, что такие высокие уровни ферритина коррелируют с совокупностью симптомов, составляющих гиперферитинемический синдром, синдром Шенфельда.

В 1998 году Альберто Пиперно исследовал различные заболевания, объединяющие повышенный уровень ферритина как общий механизм. Пиперно назвал эти заболевания «гиперферритемическими состояниями».

Уже в 2013 году группа Shoenfeld et al. представила гиперферитинемию как продолжение спектра расстройств под названием гиперферитинемический синдром. Авторы продемонстрировали четыре патологических процесса, где гиперферитинемия имела общую патогенетическую основу. Расстройствами были болезнь Стилла (AOSD), катастрофический антифосфолипидный синдром (cAPS), синдром активации макрофагов (MAS) и септический шок. 

В статье сделан вывод о сходстве клинических, лабораторных и терапевтических нарушений, в конце концов предложив включить эти четыре нечастых заболевания в одно понятие «гиперферитинемический синдром».

Прежде чем предложить термин «гиперферитинемический синдром» та же группа авторов установила, что гиперферитинемия может служить ранним маркером вторичного антифосфолипидного синдрома у пациентов с системной красной волчанкой (SLE).

Ферритин – реагент острой фазы

Реакции острой фазы – это серия реакций, осуществляемых клетками организма вследствие повреждения, травмы, инфекции, аутоиммунных заболеваний или новообразований. Они направлены на ингибирование процессов, связанных с повреждением клеток, одновременно способствуя процессам обновления тканей.

Реагенты острой фазы – фактически белки острой фазы, которые в основном производятся и секретируются гепатоцитами. Установлено, что цитокины играют немаловажную роль в регуляции синтеза белка острой фазы. Например, интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6) являются провоспалительными цитокинами. В свою очередь, интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) являются примерами противовоспалительных цитокинов, подавляющих синтез белков острой фазы.

Реагенты острой фазы, синтезируемые печенью в значительном количестве, обозначаются как «положительные» белки острой фазы и включают сывороточный амилоид А, гаптоглобин, фибриноген, церулоплазмин, α-1-кислотный гликопротеин, α-1-антитриактив C.

APP, синтезированные на более низком уровне, называются «отрицательными» и включают такие белки, как альбумин, трансферрин и транстиретин.

Ферритин, положительный реагент острой фазы, присутствующий в высоких концентрациях как во внутриклеточных, так и во внеклеточных средах. Ферритин имеет несколько форм в зависимости от соотношения между двумя субъединицами, представленными H и L формами. Поскольку функции этих двух субъединиц отличаются, они определяют метаболические особенности ферритина. Ферритины, богатые субъединицей Н, способствуют внутриклеточному транспорту железа с точки зрения динамизма, путем более быстрого его накопления и высвобождения. С другой стороны, ферритины, богатые субъединицами L, обладающие способностью накапливать больше железа, увеличиваются преимущественно, когда возникает нагрузка железом, поскольку ферритин, богатый субъединицей L, более стабилен, чем ферритин, богатый субъединицей H.

Большинство агентов, стимулирующих синтез ферритина при воспалении, вызывают усиленье синтеза ферритина, богатого субъединицей H, что указывает на важность быстрой секвестрации железа и снижение доступного железа в клетках при воспалении. Повышение регуляции ферритина, богатого субъединицей Н, также обеспечивает устойчивость к окислительному повреждению гидроксильными радикалами во время воспаления, оставляя небольшое количество железа доступным для синтеза этих радикалов по реакции Фентона.

Действуя как реагент острой фазы, ферритин секвестрирует и сохраняет железо внутриклеточно. Роль ферритина в гомеостазе железа в контексте воспаления имеет большое значение для защиты организма от инфекций, травм и рака. Например, реакция Фентона включает двухвалентное железо (Fe+2), реагирующее с H2O2 с образованием гидроксильного радикала, одного из наиболее активных кислородных радикалов. Кислородные радикалы помогают нейтрофилам и макрофагам во время фагоцитоза, реагируя с клеточными компонентами фагоцитированных материалов. При воспалительных и инфекционных состояниях появляется огромное количество кислородных радикалов. Впоследствии радикалы кислорода проникают в ткани вокруг воспаления, что приводит к значительному повреждению клеток, реагируя с клеточными компонентами. Таким образом, снижение доступного железа вследствие повышения уровня ферритина защищает от клеточного повреждения, которое свободные радикалы могут вызвать на месте воспаления.

Автоиммунные заболевания и ферритин

Повышенные уровни ферритина были описаны при различных аутоиммунных заболеваниях. Считается, что механизм высокого уровня ферритина при аутоиммунных заболеваниях является вторичным по поводу иммунной стимуляции синтеза ферритина цитокинами.

Ревматоидный артрит – аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся воспалением суставов и повышением уровня TNFα и IL-1α. Уровень ферритина в сыворотке крови у пациентов с ревматоидным артритом может быть в пределах нормы, однако синовиальная жидкость и синовиальные клетки имеют его повышенный уровень. В свою очередь, у пациентов с системным ювенильным артритом было выявлено повышение уровня ферритина в сыворотке на момент установления диагноза. Показатели ферритина снижаются во время терапии и их уровни помогают врачам управлять дозой глюкокортикоидов. Несмотря на то что С-реактивный белок демонстрирует высокую корреляцию с активностью ревматоидного артрита, подобная и менее значимая корреляция наблюдалась с уровнем ферритина в сыворотке крови.

Системная красная волчанка – это хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает многие органы и ткани путем образования различных типов аутоантител с диффузным воспалением. Повышенный уровень белков острой фазы не характерен для системной красной волчанки, если только заболевание не сопровождается инфекцией, однако высокие концентрации ферритина оказались в моче больных при волчаночном нефрите.

Рассеянный склероз является еще одним аутоиммунным заболеванием, приводящим к демиелинизации центральной нервной системы (ЦНС). Поскольку железо необходимо для образования миелина, было показано, что нарушение регуляции железа участвует в патогенезе рассеянного склероза. Транспортировка железа в ткани мозга зависит от трансферрина, поскольку рецепторы трансферрина расположены в зонах серого вещества, тогда как места связывания ферритина находятся в областях белого вещества. Кроме того, рассеянный склероз приводит к отличиям в расположении мест связывания трансферрина и ферритина в демиелинизирующих участках. Независимо от того, является ли демиелинизация причиной или результатом, причинная связь между демиелинизацией и потерей связывания ферритина остается неизвестной. Кроме того, в исследовании, проведенном среди 150 пациентов с рассеянным склерозом, гиперферитинемия была более распространена у пациентов с рассеянным склерозом по сравнению со здоровыми контрольными группами.

Другие аутоиммунные заболевания, ассоциированные с высоким уровнем ферритина - полимиозит и дерматомиозит, которые развиваются преимущественно у пожилых людей. Кроме того, у пациентов с тиреоидитом был обнаружен повышенный уровень ферритина, снижавшийся после лечения противовоспалительными препаратами.

Инфекционные заболевания и ферритин

Высокий уровень ферритина во время острых инфекционных заболеваний в течение длительного периода являлся хорошим примером выраженной корреляции. Скандинавское исследование 70-х годов продемонстрировало резкое повышение уровня ферритина в сыворотке крови сразу после инфекции. Авторы показали, что быстрое повышение уровня ферритина в сыворотке крови было подобным среди зарегистрированных пациентов, независимо от того, вирусный или бактериальный этиологический агент вызывал заболевание. Кроме того, ферритин и гаптоглобин продемонстрировали параллельную реакцию с точки зрения повышения и понижения уровней сыворотки крови. Потребовалось целых пять недель, чтобы уровень ферритина начал падать.

В другом исследовании при инфекционных заболеваниях сообщалось о большей продолжительности понижения ферритина. Было обнаружено, что бактериальные инфекции также способствуют повышению уровня ферритина. Помимо бактериальных инфекций высокие концентрации ферритина также проявлялись при вирусных инфекциях. Повышенные уровни ферритина в сыворотке были описаны при вирусных инфекциях гриппа. Кроме того, высокие уровни ферритина были связаны с худшим прогнозом у пациентов, инфицированных гриппом А.

Аналогично, более высокие уровни ферритина соответствовали слабому иммунному ответу на вакцину против гриппа. Кроме вирусов гриппа, высокие уровни ферритина были связаны с кровотечением и смертью при геморрагической лихорадке Эбола.

В дополнение к вышеупомянутым инфекционным агентам повышение уровня ферритина в сыворотке крови было продемонстрировано при других бактериальных и вирусных инфекциях, таких как Эпштейн-Барр инфекция, ВИЧ и туберкулез.

Злокачественные новообразования и ферритины

Уровни ферритина также чрезмерно повышены при многих злокачественных опухолях. На самом деле, в медицинской литературе много работ, описывающих связь между уровнем ферритина и многими злокачественными новообразованиями. Например, в старых и новых исследованиях сообщалось о высоких уровнях ферритина при солидных опухолях, таких как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы. В последнем было продемонстрировано, что ферритин действует как независимый предиктор смертности у пациентов с раком поджелудочной железы.

При злокачественных новообразованиях ЦНС повышенный уровень соотношения спинномозговой жидкости (СМР) к сывороточному ферритину отмечает активный синтез опухоли у пациентов с глиобластомой, а уровень ферритина в сыворотке крови служит для оценки активности заболевания и коррекции терапии у пациентов с нейробластомой. Кроме того, хирургическое удаление опухолей снижало повышенный уровень ферритина в сыворотке крови почти на 50% у оперированных лиц, что указывало на связь между объемом опухоли и повышением ферритина в сыворотке крови.

COVID-19 и ферритин

Влияние ферритина на тяжелые и запущенные стадии COVID-19 подняло вопрос о роли ферритина при COVID-19: это лишь биомаркер воспаления, указывающий на стадию или скорее триггер для дальнейшего распространения воспалительного каскада?

Если проанализировать интерпретацию повышенного уровня ферритина в течение пандемии COVID-19, то можно выявить закономерность, что ферритин действует как:

1. Реагент острой фазы: сообщалось о повышении уровня ферритина среди пациентов с COVID-19, параллельно с понижением количества лимфоцитов и повышением уровня С-реактивного белка.
2. Показатель тяжести заболевания: во время пандемии сообщалось о сильной корреляционной связи между повышенным уровнем ферритина и тяжестью течения COVID-19. Уровень ферритина был значительно выше у пациентов с тяжелой формой COVID-19 по сравнению с пациентами с нетрудной (2800 нг/мл против 708 нг/мл соответственно). Так же в итальянском исследовании уровень ферритина был связан с повышенным риском острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19.
3. Прогностический фактор: было показано, что пациенты с COVID-19 и повышенными уровнями ферритина имели более длительный период элиминации вируса, а также более длительное время пребывания в стационаре.
4. Участник гиперферитинемического синдрома COVID-19, как упоминалось ранее в нашей статье, был представлен во время пандемии как часть гиперферитинемического синдрома путем идентичности проявлений и тяжести течения.
5. Другие аспекты и будущие исследования: ферритин исследовали как продукт вакцины SARS-CoV-2 на основе наночастиц, испытанный на мышах.

Кроме того, из-за вредного воздействия избытка железа и, как следствие, высокого уровня ферритина, железопонижающая терапия была предложена как лечебный потенциал у пациентов с COVID-19. Была обнаружена корреляция между ферритином и худшим прогнозом. Важно, что резкое повышение уровня ферритина, наряду с лимфопенией, снижением количества и активности NK-клеток, аномальными функциональными тестами печени и коагулопатией, заставило исследователей предположить, а позже согласиться, что COVID-19 может быть новейшим членом группы гиперферитинемических синдромов.

Одним из интересных последствий COVID-19 является то, что он снова привлек внимание исследователей к ферритину. Хотя сегодня это не просто индикатор статуса железа, точная роль ферритина, его роль в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также провоспалительные свойства еще полностью не установлены. Лучшее понимание этих аспектов неизбежно улучшит диагностику, лечение и профилактику опасных для жизни осложнений многих заболеваний.

Источники:

1. S. Granick, L. Michaelis, Ferritin and apoferritin, Science 95 (2469) (1942) 439–440.
2. A. Jacobs, F. Miller, M. Worwood, M.R. Beamish, C.A. Wardrop, Ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload, Br. Med. J. 4 (5834) (1972) 206–208.
3. G. Birgegard, R. Hallgren, A. Killander, A. Stromberg, P. Venge, L. Wide, Serum ferritin during infection. A longitudinal study, Scand. J. Haematol. 21 (4) (1978) 333–340.
4. G. Weiss, T. Ganz, L.T. Goodnough, Anemia of inflammation, Blood 133 (1) (2019) 40–50.
5. S. Recalcati, P. Invernizzi, P. Arosio, G. Cairo, New functions for an iron storage protein: the role of ferritin in immunity and autoimmunity, J. Autoimmun. 30 (1–2) (2008) 84–89.
6. K. Sharif, V. Vieira Borba, G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld, Eppur Si Muove: ferritin is essential in modulating inflammation, Clin. Exp. Immunol. 191 (2) (2018) 149–150.
7. J. Giemza-Stoklosa, M.A. Islam, P.J. Kotyla, Hyperferritinaemia: an iron sword of autoimmunity, Curr. Pharmaceut. Des. 25 (27) (2019) 2909–2918.
8. C. Rosario, Y. Shoenfeld, The hyperferritinemic syndrome, Isr. Med. Assoc. J. 16 (10) (2014) 664–665. 9. C. Rosario, G. Zandman-Goddard, E.G. Meyron-Holtz, D.P. D’Cruz, Y. Shoenfeld, The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome, BMC Med. 11 (2013) 185.
9. W.H. Organization, WHO Director-General’s Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19 - 11 March 2020, 2020 [updated 11, March 2020. Available from: https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-di rector-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march2020.
10. J. Gomez-Pastora, M. Weigand, J. Kim, X. Wu, J. Strayer, A.F. Palmer, et al., Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients - is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? Clin. Chim. Acta 509 (2020) 249–251.
11. K. Kappert, A. Jahic, R. Tauber, Assessment of serum ferritin as a biomarker in COVID-19: bystander or participant? Insights by comparison with other infectious and non-infectious diseases, Biomarkers 25 (8) (2020) 616–625.
12. Y. Shoenfeld, Corona (COVID-19) time musings: our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning, Autoimmun. Rev. 19 (6) (2020) 102538.
13. L. Cheng, H. Li, L. Li, C. Liu, S. Yan, H. Chen, et al., Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis, J. Clin. Lab. Anal. 34 (10) (2020), e23618.
14. S. Dahan, G. Segal, I. Katz, T. Hellou, M. Tietel, G. Bryk, et al., Ferritin as a marker of severity in COVID-19 patients: a fatal correlation, Isr. Med. Assoc. J. 22 (8) (2020) 494–500.
15. O. Para, L. Caruso, G. Pestelli, F. Tangianu, D. Carrara, L. Maddaluni, et al., Ferritin as prognostic marker in COVID-19: the FerVid study, Postgrad. Med. (2021) 1–6.
16. P. Ruscitti, O. Berardicurti, P. Di Benedetto, P. Cipriani, A. Iagnocco, Y. Shoenfeld, et al., Severe COVID-19, another piece in the puzzle of the hyperferritinemic syndrome. An immunomodulatory perspective to alleviate the storm, Front. Immunol. 11 (2020) 1130.
17. J. Cermak, J. Neuwirt, A half century since the isolation of crystalline ferritin by Professor Laufberger], Vnitr. Lek. 32 (9) (1986) 833–835.
18. S. Granick, Structure and physiological functions of ferritin, Physiol. Rev. 31 (4) (1951) 489–511.
19. S. Granick, Ferritin; its properties and significance for iron metabolism, Chem. Rev. 38 (3) (1946) 379–403