Вакцинація пацієнтів з первинними імунодефіцитами

Вакцинація цієї групи ризику є критичним питанням. Лікарі часто мають сумніви щодо безпеки та/або ефективності й належного проведення вакцинації пацієнтів з імунодефіцитами, через це пацієнти часто не отримують адекватну імунізацію.

Первинні імунодефіцити характеризуються кількісними та/або якісними порушеннями в різних ланках імунної системи, проте при багатьох із них може формуватися імунна відповідь на вакцини. Водночас вакцини можуть не створювати захисту або викликати серйозні ускладнення у таких пацієнтів. Безпека та імуногенність вакцинації є ключовими питаннями, що мають бути враховані під час ведення хворих з первинними імунодефіцитами. Визначення характеру порушень імунної системи є визначальним у вирішенні питання можливості проведення вакцинації.

Хто ж може бути вакцинований?

Вакцинація завжди має бути розглянута для пацієнтів зі збереженою або частково збереженою функцією антитілоутворення, які здатні відповісти на вакцини, навіть якщо така відповідь буде субоптимальною.

У пацієнтів із селективним дефіцитом IgA антитіла цього класу не утворюються, проте збережена нормальна продукція антитіл класу IgG та IgМ у відповідь на інфекційні збудники та вакцини. Так само діти із транзиторною гіпогаммаглобулінемією здатні формувати адекватну імунну відповідь на вакцинацію, попри недостатнє продукування антитіл. Тому ці категорії підлягають всім видам щеплення інактивованими вакцинами та анатоксинами, а щеплення живими вакцинами слід здійснити після ретельного імунологічного обстеження і виключення тяжких гіпогамаглобулінемій та комбінованих імунодефіцитів. У пацієнтів із селективним дефіцитом імуноглобуліну А оральну поліомієлітну вакцину бажано замінити на інактивовану. Зважаючи на більшу частоту респіраторних інфекцій та їх ускладнень, таким дітям рекомендована додаткова вакцинація проти пневмококової інфекції та щорічна імунізація проти грипу.

Проведення вакцинації є недоцільним у пацієнтів із тяжкими формами гіпогаммаглобулінемії (рівень імуноглобуліну G нижче за 2 г/л) та тяжкими комбінованими імунодефіцитами у зв’язку з відсутністю гуморальної відповіді на всі вакцини. Живі ж ослаблені збудники можуть викликати реплікацію вакцинних штамів в організмі та навіть серйозні небезпечні для життя ускладнення. Такі хворі отримують постійну замісну терапію препаратами імуноглобулінів, яка забезпечує пасивну імунізацію проти більшості вакцин-керованих інфекцій. Пацієнти, які отримують замісну терапію Ig, у разі контакту зі збудником захворювання, при якому рекомендується проведення екстреної імунопрофілактики (наприклад, сказ, гепатит B, правець), повинні отримати специфічний для збудника Ig у рекомендованій дозі, оскільки стандартні препарати імуноглобулінів не мають антитіл до цих збудників або рівень антитіл недостатній. Однак, навіть пацієнти з гіпогамаглобулінемією можуть формувати відповідь Т-клітинної ланки імунітету при вакцинації проти грипу та COVID-19. Отже, вакцина проти грипу, а також проти COVID-19, рекомендована пацієнтам з дефіцитами антитілоутворення.

Водночас для часткових дефектів клітинного імунітету (синдром Ді Джорджі, синдром Віскотта—Олдріча, атаксія-телеангіектазія, синдром гіперімуноглобулінемії E та інші) характерна субоптимальна відповідь на щеплення, тому вони здатні сформувати частковий протективний імунітет проти вакцинних антигенів, але з огляду на потенційну небезпеку живих вакцин, імунізація таких пацієнтів здійснюється лише інактивованими. Вакцинація живими вакцинами (проти кору, краснухи, епідемічного паротиту та вітряної віспи) рекомендується особам з нетяжкими формами синдрому Ді Джорджі для осіб з CD3 + T-лімфоцитами > 0,5 Г/л, CD8 + T лімфоцитами > 0,2 Г/л та нормальною проліферативною реакцією на мітогени. Оскільки пацієнти з частковими дефектами клітинного імунітету схильні до частих рецидивних інфекцій, спричинених капсульними бактеріями, їм рекомендована додаткова імунізація проти пневмококової та менінгококової інфекцій, а також щорічна вакцинація проти грипу.

Дефекти фагоцитозу зазвичай характеризується нормальною гуморальною і клітинно-опосередкованою відповіддю на вакцини. Пацієнти з вродженою або циклічною нейтропенією і хронічною гранулематозною хворобою можуть безпечно та ефективно отримувати всі регламентовані Календарем щеплення інактивованими вакцинами та живими вірусними вакцинами, але при хронічній гранулематозній хворобі (ХГХ) протипоказані щеплення БЦЖ і живою вакциною проти черевного тифу. Пацієнтам з дефектом адгезії лейкоцитів та іншими неуточненими функціональними дефектами фагоцитозу протипоказана вакцинація живими вірусними вакцинами.

Пацієнти з дефектами системи комплементу (включаючи спадковий ангіоневротичний набряк), дефектами імунної регуляції та автозапальними захворюваннями зазвичай можуть бути щеплені без обмежень за виключенням ситуацій, якщо вони отримують імуносупресивну терапію – в такому разі, питання щодо проведення щеплень вирішується згідно із загальними рекомендаціями по щепленню (Наказ МОЗ України № 2070 від 11.10.2019 «Про внесення змін до Календаря профілактичних щеплень в Україні та Переліку медичних протипоказань до проведення профілактичних щеплень»). Живі вакцини протипоказані пацієнтам з порушенням цитотоксичної функції Т-лімфоцитів, а також пацієнтам з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом та синдромом ІРЕХ. Враховуючи високий ризик пневмококових і менінгококових інфекцій у пацієнтів із дефіцитом компонентів системи комплементу, їм показана додаткова імунізація проти зазначених збудників. Продукування антитіл до антигенів полісахаридної капсули пневмокока й менінгокока дає змогу компенсувати дефект системи комплементу в захисті від капсульних бактерій.

Дефекти вродженого імунітету: інактивовані вакцини є безпечними та ефективними для багатьох із цих пацієнтів, і їх слід застосовувати згідно з календарем профілактичних щеплень. Пацієнти з дефіцитом молекул IRAK4, NEMO та MyD88 схильні до тяжких бактеріальних інфекцій, спричинених S.pneumoniе, S. aureus. Пацієнти з вродженою аспленією також мають підвищений ризик інвазивних інфекцій капсульними бактеріями, тому мають бути щеплені проти пневмококової, менінгококової інфекцій та гемофільної інфекцій.

Додаткова вакцинація

Через важкість інфекцій та частоту ускладнень щодо деяких інфекцій, що визначається ланкою ураження імунної системи, для захисту осіб з окремими імунодефіцитними станами, крім обов’язкових щеплень, рекомендована додаткова імунізація проти певних вакцин-керованих інфекцій.

Вакцинація пневмококовою кон'югованою вакциною рекомендується пацієнтам з комбінованими імунодефіцитами, дефіцитами антитілоутворення, дефектами системи комплементу, вродженою аспленією та порушеннями фагоцитозу, які не отримують імуноглобулін. Крім того, пацієнти з дефектами вродженого імунітету (дефіцит IRAK4, MyD88) особливо схильні до інвазивної пневмококової хвороби і повинні бути вакциновані.

Менінгококову вакцину слід вводити пацієнтам з дефектами системи комплементу, вродженою аспленією та особам з комбінованими імунодефіцитами.

Одну дозу кон'югованої вакцини проти H. influenzae типу b (Hib) слід рекомендувати неімунізованим пацієнтам старше 5 років з підвищеним ризиком інфікування капсульними бактеріями.

Всім пацієнтам з ПІД, які здатні формувати імунну відповідь на щеплення, доцільно рекомендувати додаткову вакцинацію проти вірусу папіломи людини, особливо при синдромі Віскотта-Олдрича, атаксії-телеангіектазії, дефіциті NfkB, дефіциті адгезії лейкоцитів, X-зчепленому гіпер-IgM синдромі, WILD синдромі, бородавчастій епідермодисплазії (мутації TMC6 або TMC8), WHIM синдромі, аутосомно-рецесивному гіпер-IgE синдромі (мутація DOCK8), синдромі Незертона (мутація SPINK5) та інших, які мають підвищену чутливість до папіломавірусів. Описані також випадки зникнення шкірних бородавок після введення вакцини проти ВПЛ у пацієнтів з вродженими імунодефіцитами, що не виключає можливість її терапевтичного застосування.

Оскільки у пацієнтів з нейтропенією і хронічною гранулематозною хворобою є високий ризик бактеріальних ускладнень вірусних інфекцій (стафілококові та інші бактеріальні інфекції після вітряної віспи), їм рекомендована додаткова імунізація проти вітряної віспи.

Щорічна імунізація інактивованою вакциною проти грипу та COVID-19 рекомендується всім пацієнтам із ПІД. Щорічна вакцинація проти грипу надзвичайно важлива для пацієнтів з хронічною гранульоматозною хворобою, оскільки смертність від грипу із стафілококовою конфекцією зростає у осіб з цим імунодефіцитом. У пацієнтів із тяжкими дефектами продукції антитіл, які можуть відповідати на щеплення, рекомендовано проведення щеплення проти грипу, незважаючи на замісну терапію препаратами імуноглобулінів. Препарати внутрішньовенного та підшкірного імуноглобулінів не завжди містять достатній захисний титр антитіл проти актуальних в даному сезоні штамів вірусу грипу.

Як впевнитися, що вакцинація у пацієнта з імунодефіцитом ефективна?

Основним прогностичним лабораторним маркером ефективності вакцинації є продукція специфічних IgG до вакцинальних антигенів. Нейтралізуючі або опсонізуючі антитіла є головним захисним механізмом при інфекційному захворюванні. Визначення рівня специфічних антитіл у крові є відносно простим і зручним методом, дозволяє оцінити якісно специфічну гуморальну імунну відповідь на певний антиген. У пацієнтів із сумнівною відповіддю, частково порушеною функцією антитілоутворення варто перевірити імунну відповідь на вакцини.

Це можна зробити до таких вакцин: дифтерія, правець, гепатит В, кір, кашлюк.

Дослідження, які допоможуть визначити наявність антитіл до вакцинальних антигенів:

• Дифтерія, Corynebacterium diphteriae, антитіла до дифтерійн. анатоксину IgG 
• Правець, Clostridium tetani, антитіла до правцевого анатоксину, IgG
• Кір, Measles morbillivirus, антитіла до вірусу IgG
• Кашлюк, Bordetella pertussis, антитіла IgG
• Гепатит В, антитіла загальні до HBsAg
   

У випадку недосягнення захисного рівня антитіл після вакцинації у пацієнтів з імунодефіцитом можна ввести додаткову (бустерну) дозу.

Які вакцини і кому протипоказані?

Усі інактивовані вакцини (цільноклітинні, цільновіріонні, субодиничні, рекомбінантні, полісахаридні, анатоксини) можна призначати пацієнтам з ПІД, навіть якщо імунна відповідь на них сумнівна.

Через те, що в деяких категорій пацієнтів із ПІД вакцини, які містять живі атенуйовані мікроорганізми (вакцина проти вітряної віспи, вакцина проти кору, краснухи та епідемічного паротиту - КПК, вакцина БЦЖ, ротавірусна вакцина), можуть спричинити реплікацію вакцинних штамів вірусів або бактерій, стосовно «живих» вакцин здійснюється диференційований підхід в залежності від ланки ураження імунної системи:

• особам із комбінованими імунодефіцитами протипоказане введення живих вакцин (вакцини КПК, вакцини проти вітряної віспи, вакцини проти ротавірусної інфекції, вакцини проти жовтої гарячки, вакцини БЦЖ)
• вакцинація живими вакцинами осіб з нетяжкими формами синдрому Ді Джорджі (у більшості пацієнтів) розглядається окремо для кожного пацієнта; для осіб з CD3+ Т-лімфоцитами > 500 клітин/мм³, CD8 + T лімфоцитами > 200 клітин/мм³ та нормальною проліферативною реакцією на мітогени рекомендується вакцинація проти кору, краснухи, епідемічного паротиту та вітряної віспи
• пацієнтам з важкими гіпогаммаглобулінеміями і селективним дефіцитом імуноглобуліну А протипоказана жива оральна поліомієлітна вакцина (можна замінити на інактивовану)
• пацієнтам з дефектом адгезії лейкоцитів та іншими неуточненими функціональними дефектами фагоцитозу протипоказана вакцинація живими вірусними вакцинами
• особам, які контактують із хворими на ТКІД та агаммаглобулінемії, не вводять ОПВ, для вакцинації таких пацієнтів і їх оточення застосовують ІПВ
• бактеріальні та вірусні аттенуйовані живі вакцини протипоказані пацієнтам з дефектами сигнального шляху TLR та IL-12/IFN-, оскільки дефекти шляху IL-12/IFN- асоціюються зі значною схильністю до хвороби, спричиненої БЦЖ, нетуберкульозними мікобактеріями та сальмонелами
• хворим на хронічну гранулематозну хворобою протипоказана вакцинація БЦЖ.
   

Отже, наявність імунного дефекту не лише не є протипоказом для проведення вакцинації, а є важливою частиною медичного супроводу пацієнтів з первинними імунодефіцитами. Ці хворі мають підвищену схильність до інфекцій і потребують навіть додаткового захисту. Для безпечної і ефективної вакцинації необхідно знати ланку і глибину імунного дефекту.

Немовлятам, народженим у родині з сімейним анамнезом первинного імунодефіциту або обтяженим ранньою дитячою смертністю від інфекції, слід відкласти вакцинацію живими вірусними та бактеріальними вакцинами до тих пір, поки не буде проведено імунологічне обстеження з метою виключення тяжкого імунодефіциту та хронічної гранулематозної хвороби. Це можна зробити з використанням комплексного імунологічного обстеження Комплекс №236 "Імунологічне обстеження розширене (з DHR-тестом)".

У пацієнтів, які отримали трансплантацію стовбурових клітин кісткового мозку або генну терапію рекомендовано визначити ступінь відновлення імунітету перед вакцинацією живими вакцинами. Це можна зробити за допомогою Комплекс №235 "Імунологічне обстеження".

Список літератури:

1. Стандарти медичної допомоги «Діагностика та лікування первинних імунодефіцитів» (Наказ № 2952 від 31.12.2021, https://www.dec.gov.ua/mtd/imunodefyczyty/ )
2. Клінічна настанова, заснована на доказах «ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ» (Наказ № 2952 від 31.12.2021, https://www.dec.gov.ua/mtd/imunodefyczyty/ )
3. Імунопрофілактика інфекційних хвороб. 2-ге видання. Навчально-методичний посібник під ред. Чернишової Л.І., Лапія Ф.І., Волохи А.П. ВСВ “Медицина”, 2019.
4. Дитяча імунологія. Під ред. Чернишової Л.І., Волохи А.П. ВСВ “Медицина”, 2013.
5. Про внесення змін до Календаря профілактичних щеплень в Україні та Переліку медичних протипоказань до проведення профілактичних щеплень. Наказ МОЗ України № 2070 від 11.10.2019.
6. Вакцинація дітей з первинними імунодефіцитами/ Волоха АП, Чернишова ЛІ, Раус ІВ, Демчишина ІВ. // Методичні рекомендації. Київ, Знання. (2014).
7. Bonilla F.A. Update: Vaccines in primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2018;141:474-81.
8. Sobh A, Bonilla FA. Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov-Dec;4(6):1066-1075. doi: 10.1016/j.jaip.2016.09.012. PMID: 27836056.
9. Nunes-Santos C.J., Rosenzweig S.D. Bacille Calmette–Guerin Complications in Newly Described Primary Immunodeficiency Diseases: 2010–2017. Front. Immunol. 9:1423
10. Principi N., Esposito S. Vaccine use in primary immunodeficiency disorders. Vaccine, 2014.
11. Sobh A., Bonilla F.A., Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:1066-75
12. Vaccine safety and false contraindications to vaccination. Training manual. WHO, 2017.