Аутоімунна нейтропенія: сучасний погляд на діагностику та тактику ведення

Аутоімунна нейтропенія (АІН) — це гетерогенна група рідкісних клінічних станів, при яких руйнування нейтрофілів опосередковане антинейтрофільними антитілами. Це небезпечний стан, що робить пацієнтів вразливими до рецидивуючих інфекцій, які можуть загрожувати життю.

Класифікація та ступені тяжкості нейтропенії

Нейтропенія визначається як зниження абсолютної кількості нейтрофілів <1500 клітин/мкл у дітей старшого віку і дорослих та <1000 клітин/мкл у немовлят. Це небезпечний і потенційно смертельний стан, який робить пацієнтів вразливими до рецидивуючих інфекцій.

Тяжкість нейтропенії визначається абсолютною кількістю нейтрофільних гранулоцитів.

Ступінь тяжкості за рівнем абсолютної кількості нейтрофілів

Етіологія та патогенез

Нейтропенія має широкий спектр причин, що включають порушення вироблення нейтрофілів в кістковому мозку внаслідок генетичних вроджених захворювань, пригнічення мієлопоезу при онкогематологічних захворюваннях, токсичної дії ліків, також нейтропенія може розвиватися внаслідок посиленого руйнування нейтрофілів (наприклад, через утворення антитіл до мембрани нейтрофілів) або перерозподілу пулу нейтрофілів при важких інфекційних процесах. Багатофакторна нейтропенія також не є рідкістю і спостерігається, наприклад, у пацієнтів, які мають лейкоз і отримують системну хіміотерапію. Таким чином, нейтропенія може мати багато різних етіологій. Уточнення причини є вирішальним у виборі лікувальної тактики. 

Аутоімунна нейтропенія (АІН) – гетерогенна група захворювань, що виникає внаслідок руйнування нейтрофілів антинейтрофільними антитілами. Антинейтрофільні антитіла призводять до периферичного руйнування нейтрофілів, пригнічення кісткового мозку або апоптозу клітин. Це рідкісний клінічний стан, який може виникати як у дітей, так і у дорослих, але часто залишається недіагностованим. 

При АІН антинейтрофільні антитіла (переважно IgG) спричиняють:

• периферичне руйнування нейтрофілів;
• пригнічення гранулоцитопоезу в кістковому мозку;
• апоптоз клітин-попередників.

Клінічні прояви АІН можуть варіювати від безсимптомного перебігу до загрозливих для життя інфекцій, спричинених бактеріями та грибками. Типові клінічні прояви у пацієнтів з нейтропенією включають:

• хронічний гінгівіт та стоматит;
• інфекції шкіри та слизових оболонок, такі як парапроктити, омфаліт;
• погане загоєння ран;
• гарячка без вогнищ;
• пневмонія;
• остеомієліт. 

У пацієнтів із нейтропенією інфекційний процес часто перебігає без локалізованого запального вогнища або дуже незначно вираженого (адже значну роль у формуванні вогнища відіграють саме нейтрофіли), натомість спостерігається швидка тенденція до генералізації та розвитку тяжких системних ускладнень, включно з сепсисом і септичним шоком.

Клінічні форми: первинна vs вторинна АІН

АІН класифікується як первинна та вторинна відповідно до етіології та патогенезу. Первинна аутоімунна нейтропенія виникає як ізольований клінічний стан, є ідіопатичною. Вторинна аутоімунна нейтропенія виникає на тлі інших захворювань (частіше аутоімунних або онкогематологічних). Первинна форма найбільш поширена у дітей, вторинна більш характерна для дорослих.

Первинна аутоімунна нейтропенія (ПАІН) зазвичай виникає у дітей віком від 6 місяців до 5 років. 
Дитяча хронічна аутоімунна нейтропенія (яку також називають хронічною доброякісною нейтропенією або хронічною ідіопатичною нейтропенією) – це доброякісний, самообмежувальний стан, що вражає немовлят та дітей раннього віку. Вік початку первинної аутоімунної нейтропенії  коливається від 4 до 28 місяців, а тривалість – від 13 до 44 місяців.

Вважається, що частота первинної аутоімунної нейтропенії становить 1/100 000 щорічно, але у недоношених може сягати 13%. У дорослих поширеність менш чітко визначена через недостатність скринінгу на антинейтрофільні антитіла при обстеженні більшості дорослих пацієнтів з нейтропенією та рідкість повідомлень про дорослих у реєстрах. Дані про поширеність хронічної нейтропенії оцінюється від 0,12% до 1,4% у загальній європейській популяції.

Первинна аутоімунна нейтропенія рідко асоціюється з важкими інфекціями. Зазвичай у пацієнтів спостерігається рецидивний афтозний стоматит, гінгівіт, середній отит, інфекції верхніх дихальних шляхів або тонзилофарингіти. У рідкісних випадках можуть виникати серйозні інфекції, такі як перианальний абсцес, мастоїдит, пневмонія або сепсис, інфекції центральної нервової системи. 
Практично всі випадки ПАІН зникають до 5 років, тоді як вторинна аутоімунна нейтропенія (ВАІН) рідко проходить самостійно.

Вторинна форма аутоімунної нейтропенії (ВАІН) зустрічається у значно старшій віковій групі і виникає на тлі інших захворювань – частіше аутоімунних, таких як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, первинний синдром Шегрена (СШ), запальні захворювання кишечника, первинний біліарний цироз та ревматоїдний артрит (РА), або ускладнень гематологічних новоутворень, таких як хронічний лімфоцитарний та великогранулоцитарний лейкоз, пухлина Вільмса та хвороба Ходжкіна. Так, частота аутоімунної нейтропенії при системному червоному вовчаку (СЧВ) варіює від 15% до 50% або навіть вище.

Досить часто вторинну нейтропенію супроводжують цитопенії, що виникають з інших клітинних ліній, такі як імунна тромбоцитопенія (ІТП) та/або аутоімунна гемолітична анемія (АІГА). АІН також поширена у пацієнтів після трансплантації. Аутоімунна нейтропенія може бути складовою синдромального діагнозу при первинних імунодефіцитах, таких як аутоімунний лімфопроліферативний синдром, загальний варіабельний імунодефіцит, Х-зчеплений гіпер-IgM синдром, захворюваннях імунної дизрегуляції, пов'язаних з патогенними варіантами в генах TACI, BAFFR, ACKR1/DARC, LRBA, CTLA 4, DADA2.

Руйнування нейтрофілів антитілами проти HNA може виникати також при алоімунній неонатальній нейтропенії (материнські анти-HNA антитіла), посттрансфузійній нейтропенії, ізосенсибілізації після трансплантації. Алоімунна нейтропенія у дітей майже виключно спостерігається у новонароджених внаслідок невідповідності HNA (Human Neutrophil Antigens – антигени нейтрофілів людини) між матір'ю та її дитиною. При цьому нейтропенія може бути дуже важкою, проте завжди спостерігається спонтанне одужання.

Алгоритм лабораторної діагностики

Діагноз аутоімунної нейтропенії ґрунтується на результатах досліджень крові, що повторно демонструють нейтропенію та наявність антинейтрофільних антитіл. 
Антитіла до антигенів нейтрофілів (антитіла до HNА1-HNА5) спрямовані проти нейтрофільного антигену NA1, який знаходиться на поверхні нейтрофілів. На відміну від ANCA (антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла) антитіла до HNА1-HNА5, що викликають нейтропенію, спрямовані проти мембрани поверхні клітини та у переважній більшості випадків не мають зв'язку з ANCA. 

Визначення антинейтрофільних антитіл виконується в два етапи: 

1. Скринінговий, що включає комбінацію двох методів (тест аглютинації гранулоцитів GAT і гранулоцитарний імунофлюорересцентний тест GIFT);
2. Подальше виявлення антитіл до специфічних антигенів методом проточної цитометрії – визначення антитіл до окремих антигенів мембрани нейтрофілів: HNA1/ CD16, HNA2/ CD177, HNA3/СTL, HNA4/ CD11b, HNA5/ CD11a. 

​​​​​​​Оскільки виявлення антинейтрофільних аутоантитіл є складним, для скринінгу використовується комбінація імунофлуоресцентних та аглютинаційних реакцій.

У деяких випадках тести на антитіла до антигенів нейтрофілів необхідно повторювати кілька разів, перш ніж отримати позитивний результат.

З додаткових досліджень при синдромах нейтропенії показано інші імунологічні дослідження, що включають імуноглобуліни, оцінку субпопуляцій лімфоцитів та системи комплементу, оскільки аутоімунна нейтропенія може бути не ізольованою, а асоційованою з іншими синдромами імунодефіцитів. Маркери відповідних аутоімунних захворювань дозволять діагностувати нейтропенію, асоційовану з ревматичними захворюваннями. При аутоімунній нейтропенії результати дослідження кісткового мозку зазвичай є нормальними або можуть показати підвищене утворення клітин зі зменшеною кількістю сегментоядерних гранулоцитів.

Сучасна тактика лікування

Лікування аутоімунної нейтропенії залежить від основного захворювання, патофізіологічного механізму розвитку і тяжкості нейтропенії. Зазвичай лікування власне нейтропенії в першу чергу сфокусоване на контролі за інфекційним синдромом.

Аутоімунна нейтропенія у дітей зазвичай має доброякісний перебіг.

При легкій або помірній нейтропенії і відсутності серйозних інфекцій, рекомендоване лише спостереження, що включає регулярний контроль загального аналізу крові (кожні 1–3 міс), інструктаж щодо раннього звернення при гарячці, щеплення за календарем (живі вакцини дозволені за відсутності імуносупресії).

У пацієнтів з частими інфекціями застосовується антибіотикопрофілактика та/або введення колонієстимулюючого фактора нейтрофілів G-CSF, що може значно знизити ризик інфекцій. Покази до лікування включають рецидивуючі або тяжкі бактеріальні інфекції, рівень ANC < 500/µL із клінічними проявами, хронічний та симптомний перебіг у дорослих (вторинна аутоімунна нейтропенія). Додатковим показом до застосування G-CSF є підготовка до хірургічних процедур у пацієнтів з аутоімунною нейтропенією. Особливостями застосування G-CSF при аутоімунній нейтропенії є частіше потреба в інтермітуючій, а не щоденній терапії, швидкість ефекту, потреба у тривалій терапії є рідкісною.

Ключовим у веденні пацієнтів із вторинною аутоімунною нейтропенією є контроль основного захворювання (СЧВ, ревматоїдний артрит, синдроми імунної дизрегуляції, лімфопроліферативні захворювання). Вторинна AIN часто потребує комплексної імуносупресивної терапії, що може включати глюкокортикостероїди, цитостатики, ритуксимаб. 

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) є терапією вибору для важких вроджених захворювань, що супроводжуються аутоімунною нейтропенією, з рецидивуючими та загрозливими для життя інфекціями. Генна терапія також може бути розглянута для деяких випадків нейтропенії.

Висновки

Нейтропенія може мати широкий спектр причин. Уточнення причини є вирішальним в лікувальній тактиці. Визначення антитіл до антигенів нейтрофілів є важливим інструментом диференційної діагностики і має бути виконане всім пацієнтам з персистуючою нейтропенією. 

Список літератури

1. Onodera R, Kurita E, Taniguchi K, et al. Anti-human neutrophil antigen-1a, -1b, and -2 antibodies in neonates and children with immune neutropenias analyzed by extracted granulocyte antigen immunofluorescence assay. Transfusion. 2017;57(11):2586-94.
2. Chaudhari PM, Mukkamalla SKR. Autoimmune and Chronic Neutropenia. [Updated 2023 Jan 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560901/
3. Justiz Vaillant AA, Rout P, Reynolds SB, Zito PM. Neutropenia. [Updated 2024 Jun 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-.
4. Spoor J, Farajifard H, Rezaei N. Congenital neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;133:149-162. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.003.
5. Barzaghi F, Minniti F, Mauro M, et al. ALPS-Like Phenotype Caused by ADA2 Deficiency Rescued by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2019;9:2767. doi: 10.3389/fimmu.2018.02767.
6. Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Curr Opin Hematol. 2017;24(1):46-53.
7. Klove-Mogensen K, Haunstrup TM, Masmas TN, et al. High-resolution HLA genotyping identifies risk alleles in both class I and II for primary autoimmune neutropenia in early childhood in a Danish cohort. HLA. 2024;103(3):e15429.
8. Klove-Mogensen K, Steffensen R, Masmas TN, et al. Genetic polymorphisms in IL-2, IL-10 and FOXP3 are associated with autoimmune neutropenia in early childhood and autoantibody specificity in a Danish cohort. Scand J Immunol. 2024;100(2):e13374.
9. Cattaneo A, Liguori M, Trombetta E, et al. Neonatal alloimmune neutropenia: diagnosis and management of 31 Italian patients. Blood Transfus. 2023;21(3):227-234. doi: 10.2450/2022.0088-22.