Аутоиммунная нейтропения: современный взгляд на диагностику и тактику ведения

Аутоиммунная нейтропения (АИН) — это гетерогенная группа редких клинических состояний, при которых разрушение нейтрофилов опосредовано антинейтрофильными антителами. Это опасное состояние, которое делает пациентов уязвимыми к рецидивирующим инфекциям, которые могут угрожать жизни.

Классификация и степени тяжести нейтропении

Нейтропения определяется как снижение абсолютного количества нейтрофилов <1500 клеток/мкл у детей старшего возраста и взрослых и <1000 клеток/мкл у младенцев. Это опасное и потенциально смертельное состояние, которое делает пациентов уязвимыми к рецидивирующим инфекциям.

Тяжесть нейтропении определяется абсолютным количеством нейтрофильных гранулоцитов.

Степень тяжести по уровню абсолютного количества нейтрофилов

Этиология и патогенез

Нейтропения имеет широкий спектр причин, включая нарушение выработки нейтрофилов в костном мозге вследствие генетических врожденных заболеваний, угнетение миелопоэза при онкогематологических заболеваниях, токсическое действие лекарств, также нейтропения может развиваться вследствие усиленного разрушения нейтрофилов (например, из-за образования антител к мембране нейтрофилов) или перераспределения пула нейтрофилов при тяжелых инфекционных процессах. Многофакторная нейтропения также не является редкостью и наблюдается, например, у пациентов, страдающих лейкозом и получающих системную химиотерапию. Таким образом, нейтропения может иметь много различных этиологий. Уточнение причины является решающим в выборе лечебной тактики. 

Аутоиммунная нейтропения (АИН) – гетерогенная группа заболеваний, возникающая вследствие разрушения нейтрофилов антинейтрофильными антителами. Антинейтрофильные антитела приводят к периферическому разрушению нейтрофилов, угнетению костного мозга или апоптозу клеток. Это редкое клиническое состояние, которое может возникать как у детей, так и у взрослых, но часто остается недиагностированным. 

При АИН антинейтрофильные антитела (преимущественно IgG) вызывают:

• периферическое разрушение нейтрофилов;
• угнетение гранулоцитопоэза в костном мозге;
• апоптоз клеток-предшественников.

Клинические проявления АИН могут варьироваться от бессимптомного течения до угрожающих жизни инфекций, вызванных бактериями и грибками. Типичные клинические проявления у пациентов с нейтропенией включают:

• хронический гингивит и стоматит;
• инфекции кожи и слизистых оболочек, такие как парапроктиты, омфалит;
• плохое заживление ран;
• лихорадка без очагов;
• пневмония;
• остеомиелит. 

У пациентов с нейтропенией инфекционный процесс часто протекает без локализованного воспалительного очага или с очень незначительным его выражением (ведь значительную роль в формировании очага играют именно нейтрофилы), зато наблюдается быстрая тенденция к генерализации и развитию тяжелых системных осложнений, включая сепсис и септический шок.

Клинические формы: первичная vs вторичная АИН

АИН классифицируется как первичная и вторичная в соответствии с этиологией и патогенезом. Первичная аутоиммунная нейтропения возникает как изолированное клиническое состояние, является идиопатической. Вторичная аутоиммунная нейтропения возникает на фоне других заболеваний (чаще аутоиммунных или онкогематологических). Первичная форма наиболее распространена у детей, вторичная более характерна для взрослых.

Первичная аутоиммунная нейтропения (ПАИН) обычно возникает у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. 
Детская хроническая аутоиммунная нейтропения (которую также называют хронической доброкачественной нейтропенией или хронической идиопатической нейтропенией) – это доброкачественное, самоограничивающееся состояние, поражающее младенцев и детей раннего возраста. Возраст начала первичной аутоиммунной нейтропении колеблется от 4 до 28 месяцев, а продолжительность – от 13 до 44 месяцев.

Считается, что частота первичной аутоиммунной нейтропении составляет 1/100 000 ежегодно, но у недоношенных может достигать 13%. У взрослых распространенность менее четко определена из-за недостаточности скрининга на антинейтрофильные антитела при обследовании большинства взрослых пациентов с нейтропенией и редкости сообщений о взрослых в регистрах. Данные о распространенности хронической нейтропении оцениваются от 0,12% до 1,4% в общей европейской популяции.

Первичная аутоиммунная нейтропения редко ассоциируется с тяжелыми инфекциями. Обычно у пациентов наблюдается рецидивирующий афтозный стоматит, гингивит, средний отит, инфекции верхних дыхательных путей или тонзиллофарингиты. В редких случаях могут возникать серьезные инфекции, такие как перианальный абсцесс, мастоидит, пневмония или сепсис, инфекции центральной нервной системы. 

Практически все случаи ПАИН исчезают к 5 годам, тогда как вторичная аутоиммунная нейтропения (ВАИН) редко проходит самостоятельно.

Вторичная форма аутоиммунной нейтропении (ВАИН) встречается в значительно более старшей возрастной группе и возникает на фоне других заболеваний – чаще аутоиммунных, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, первичный синдром Шегрена (ССШ), воспалительные заболевания кишечника, первичный билиарный цирроз и ревматоидный артрит (РА), или осложнений гематологических новообразований, таких как хронический лимфоцитарный и крупногранулоцитарный лейкоз, опухоль Вильмса и болезнь Ходжкина. Так, частота аутоиммунной нейтропении при системной красной волчанке (СКВ) варьирует от 15% до 50% или даже выше.

Довольно часто вторичную нейтропению сопровождают цитопении, возникающие из других клеточных линий, такие как иммунная тромбоцитопения (ИТП) и/или аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА). АИН также распространена у пациентов после трансплантации. Аутоиммунная нейтропения может быть составляющей синдромального диагноза при первичных иммунодефицитах, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, общий вариабельный иммунодефицит, Х-сцепленный гипер-IgM синдром, заболеваниях иммунной дисрегуляции, связанных с патогенными вариантами в генах TACI, BAFFR, ACKR1/DARC, LRBA, CTLA 4, DADA2.

Разрушение нейтрофилов антителами против HNA может возникать также при аллоиммунной неонатальной нейтропении (материнские анти-HNA антитела), посттрансфузионной нейтропении, изосенсибилизации после трансплантации. Аллоиммунная нейтропения у детей почти исключительно наблюдается у новорожденных вследствие несовместимости HNA (Human Neutrophil Antigens – антигены нейтрофилов человека) между матерью и ее ребенком. При этом нейтропения может быть очень тяжелой, однако всегда наблюдается спонтанное выздоровление. 

Алгоритм лабораторной диагностики

Диагноз аутоиммунной нейтропении основывается на результатах исследований крови, которые повторно демонстрируют нейтропению и наличие антинейтрофильных антител. 

Антитела к антигенам нейтрофилов (антитела к HNА1-HNА5) направлены против нейтрофильного антигена NA1, который находится на поверхности нейтрофилов. В отличие от ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) антитела к HNА1-HNА5, вызывающие нейтропению, направлены против мембраны поверхности клетки и в подавляющем большинстве случаев не имеют связи с ANCA. 

Определение антинейтрофильных антител выполняется в два этапа: 

1. Скрининговый, включающий комбинацию двух методов (тест агглютинации гранулоцитов GAT и гранулоцитарный иммунофлюоресцентный тест GIFT);
2. Дальнейшее выявление антител к специфическим антигенам методом проточной цитометрии – определение антител к отдельным антигенам мембраны нейтрофилов: HNA1/ CD16, HNA2/ CD177, HNA3/СTL, HNA4/ CD11b, HNA5/ CD11a. 

Поскольку выявление антинейтрофильных аутоантител является сложным, для скрининга используется комбинация иммунофлуоресцентных и агглютинационных реакций.

В некоторых случаях тесты на антитела к антигенам нейтрофилов необходимо повторять несколько раз, прежде чем получить положительный результат.

Из дополнительных исследований при синдромах нейтропении показаны другие иммунологические исследования, включающие иммуноглобулины, оценку субпопуляций лимфоцитов и системы комплемента, поскольку аутоиммунная нейтропения может быть не изолированной, а ассоциированной с другими синдромами иммунодефицитов. Маркеры соответствующих аутоиммунных заболеваний позволят диагностировать нейтропению, ассоциированную с ревматическими заболеваниями. При аутоиммунной нейтропении результаты исследования костного мозга обычно являются нормальными или могут показать повышенное образование клеток с уменьшенным количеством сегментоядерных гранулоцитов.

Современная тактика лечения

Лечение аутоиммунной нейтропении зависит от основного заболевания, патофизиологического механизма развития и тяжести нейтропении. Обычно лечение собственно нейтропении в первую очередь сфокусировано на контроле за инфекционным синдромом.

Аутоиммунная нейтропения у детей обычно имеет доброкачественное течение.

При легкой или умеренной нейтропении и отсутствии серьезных инфекций рекомендуется только наблюдение, включающее регулярный контроль общего анализа крови (каждые 1–3 месяца), инструктаж по раннему обращению при лихорадке, прививки по календарю (живые вакцины разрешены при отсутствии иммуносупрессии).

У пациентов с частыми инфекциями применяется антибиотикопрофилактика и/или введение колониестимулирующего фактора нейтрофилов G-CSF, что может значительно снизить риск инфекций. Показания к лечению включают рецидивирующие или тяжелые бактериальные инфекции, уровень ANC < 500/µL с клиническими проявлениями, хроническое и симптоматическое течение у взрослых (вторичная аутоиммунная нейтропения). Дополнительным показанием к применению G-CSF является подготовка к хирургическим процедурам у пациентов с аутоиммунной нейтропенией. Особенностями применения G-CSF при аутоиммунной нейтропении являются чаще потребность в интермиттирующей, а не ежедневной терапии, быстрота эффекта, потребность в длительной терапии является редкой.

Ключевым в ведении пациентов с вторичной аутоиммунной нейтропенией является контроль основного заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, синдромы иммунной дисрегуляции, лимфопролиферативные заболевания). Вторичная AIN часто требует комплексной иммуносупрессивной терапии, которая может включать глюкокортикостероиды, цитостатики, ритуксимаб. 

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) является терапией выбора для тяжелых врожденных заболеваний, сопровождающихся аутоиммунной нейтропенией, с рецидивирующими и угрожающими жизни инфекциями. Генная терапия также может быть рассмотрена для некоторых случаев нейтропении.

Выводы

Нейтропения может иметь широкий спектр причин. Уточнение причины является решающим в лечебной тактике. Определение антител к антигенам нейтрофилов является важным инструментом дифференциальной диагностики и должно быть выполнено всем пациентам с персистирующей нейтропенией. 

Список литературы

1. Onodera R, Kurita E, Taniguchi K, et al. Anti-human neutrophil antigen-1a, -1b, and -2 antibodies in neonates and children with immune neutropenias analyzed by extracted granulocyte antigen immunofluorescence assay. Transfusion. 2017;57(11):2586-94.
2. Chaudhari PM, Mukkamalla SKR. Autoimmune and Chronic Neutropenia. [Updated 2023 Jan 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560901/
3. Justiz Vaillant AA, Rout P, Reynolds SB, Zito PM. Neutropenia. [Updated 2024 Jun 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-.
4. Spoor J, Farajifard H, Rezaei N. Congenital neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;133:149-162. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.003.
5. Barzaghi F, Minniti F, Mauro M, et al. ALPS-Like Phenotype Caused by ADA2 Deficiency Rescued by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2019;9:2767. doi: 10.3389/fimmu.2018.02767.
6. Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Curr Opin Hematol. 2017;24(1):46-53.
7. Klove-Mogensen K, Haunstrup TM, Masmas TN, et al. High-resolution HLA genotyping identifies risk alleles in both class I and II for primary autoimmune neutropenia in early childhood in a Danish cohort. HLA. 2024;103(3):e15429.
8. Klove-Mogensen K, Steffensen R, Masmas TN, et al. Genetic polymorphisms in IL-2, IL-10 and FOXP3 are associated with autoimmune neutropenia in early childhood and autoantibody specificity in a Danish cohort. Scand J Immunol. 2024;100(2):e13374.
9. Cattaneo A, Liguori M, Trombetta E, et al. Neonatal alloimmune neutropenia: diagnosis and management of 31 Italian patients. Blood Transfus. 2023;21(3):227-234. doi: 10.2450/2022.0088-22.