Колоректальний рак (КРР) - одна із найпоширеніших злоякісних пухлин. Згідно з даними світової статистики, КРР посідає 2-е місце у структурі онкологічної патології серед жінок та 3-е місце у чоловіків. Щорічно у світі реєструється близько 1,4 млн нових випадків КРР. Незважаючи на впровадження скринінгових програм та значний прогрес у ранній діагностиці КРР, щорічно від цього виду новоутворень помирає близько 700 тис. пацієнтів. Дослідження останніх десятиліть дозволили зробити прорив у розумінні молекулярних механізмів розвитку та прогресування КРР, що стало основою розробки стратегії персоналізованої терапії. В основі цієї стратегії лежить класифікація КРР на молекулярні підтипи.
Принципи лікування раку товстої кишки
Основою системної терапії колоректального раку залишається хіміотерапія, що базується на лікуванні препаратами, які називаються фторпіримідинами. Їх призначають як терапію одним препаратом (так звана монотерапія), так і в комбінації з іншими препаратами (так звана комбінована терапія). При комбінованій хіміотерапії фторпіримідини комбінують з іншими хіміотерапевтичними препаратами, такими як оксаліплатин або іринотекан.
Таргетна терапія колоректального раку
У пацієнтів з метастатичним КРР до хіміотерапії додають таргетну терапію, яка відноситься до терапевтичного використання речовин, спеціально розроблених для перешкоджання росту клітин. Одним з варіантів таргетної терапії при КРР є застосування моноклонального антитіла, яке зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), фактором росту кровоносних судин. Клітини колоректального раку виробляють велику кількість VEGF, який стимулює утворення нових кровоносних судин у пухлині та навколо неї, які живлять пухлину. Таким чином, блокування VEGF може запобігти цьому. Даний підхід можна застосовувати у всіх пацієнтів з КРР, незалежно від його молекулярного профілю.
Іншим підходом таргетної терапії КРР є застосування моноклональних антитіл, які діють проти рецептора епідермального фактора росту (EGFR), структури, яка знаходиться на поверхні всіх нормальних клітин і допомагає їм рости. Колоректальні клітини несуть на своїй поверхні велику кількість EGFR, а зв’язування з ним анти-EGFR антитіл перешкоджає росту пухлинних клітин і призводить до їх загибелі. Але, для призначення даного виду терапії обов’язковим є визначення статусу мутацій в генах KRAS, NRAS та BRAF. Мутації в генах KRAS і NRAS зустрічаються у близько 50% пацієнтів з колоректальним раком і асоціюються з резистентністю до анти-EGFR моноклональних антитіл. Близько 5% пацієнтів з колоректальним раком також мають мутації BRAF, що також призводить до резистентності до анти-EGFR терапії, але водночас є показанням до комплексного лікування інгібіторами BRAF та анти-EGFR моноклональними антитілами. Для пацієнтів без мутацій KRAS, NRAS та BRAF доцільним також є визначення статусу HER-2, оскільки при HER-2-ампліфікованих пухлинах кишківника в системній терапії можуть бути застосовані анти-HER-2 моноклональні антитіла. На відміну від хіміотерапії, таргетна терапія діє на ракові клітини специфічним чином, точково на конкретну мішень і має набагато менший спектр побічних ефектів у порівнянні зі стандартною хіміотерапією.
Пухлини з мікросателітною нестабільністю
Особливе місце серед молекулярних підтипів КРР посідають пухлини з мікросателітною нестабільністю (MSI). Даний молекулярний підтип КРР налічує близько 15% КРР ранніх стадій та близько 3% метастатичних КРР. Розвиток феномену MSI пов'язують із дефіцитом експресії одного або кількох білків системи відновлення невідповідності ДНК (MMR-білками). Основна функція MMR полягає у збереженні коректної реплікації ДНК. Ферменти даної системи забезпечують розпізнавання та корекцію помилкових нуклеодидів у новостворених ланцюгах ДНК. Система MMR включає 4 ферменти, які відносяться до супресорів пухлинного росту:
- MLH1
- MSH2
- PMS2
- MSH6.
Серед пацієнтів з MSI КРР у 75–80 % випадків дефекти MMR пов'язані з гіперметилюванням промотору та порушенням експресії MLH1. І лише 2-3% всіх КРР пов'язані зі спадковими мутаціями одного з генів системи MMR, що призводить до розвитку сімейного КРР, відомого також як спадковий неполіпозний колоректальний рак, або синдром Лінча.
Спочатку основною метою оцінки мікросателітної нестабільності було виявлення спадково обумовленого раку, при генетичному підтвердженні якого обстеженню підлягали родичі пацієнта. На сьогодні оцінка MSI відіграє важливу роль у виборі оптимальної терапії та оцінки прогнозу.
Так, наявність мікросателітної нестабільності (MSI-H) визначає більш «спокійну» біологічну поведінку пухлини, пацієнти з ІІ стадією мікросателітно нестабільного КРР мають більш сприятливий прогноз і таким пацієнтам не показана ад'ювантна хіміотерапія. У той же час отримані переконливі докази ефективності імунотерапії для лікування MSI-H КРР. Це пов'язано з тим, що MSI КРР, як правило, пов'язаний з високим мутаційним навантаженням пухлини (TMB), через те, що наявність MSI призводить до генерації неоантигенів. Завдяки цьому MSI КРР вважається імуночутливим, що визначило інтерес до нового потенційно ефективного вектора терапії - реактивації власного протипухлинного імунітету, або імунотерапії.
23 травня 2017 року FDA схвалило дане застосування імунопрепарату пембролізумаб при будь-яких солідних прогресуючих пухлинах з MSI, в тому числі КРР. Існує два різні підходи до лабораторного визначення даної біологічної характеристики пухлини:
- Перший підхід – це дослідження мікросателітних ділянок ДНК методом ПЛР. Виявлення варіацій в довжині досліджуваних мікросателітів означає наявність мікросателітної нестабільності (MSI-H), в той час як однорідна довжина даних ділянок свідчить про те, що пухлина є мікросателітно-стабільною (MSS).
- Інший підхід – це дослідження експресії білків MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) методом ІГХ. Втрата одного, або декількох маркерів називається дефіцитом MMR (dMMR) і відповідає мікросателітно-нестабільній (MSI-H) пухлині. Тоді як збереження експресії всіх чотирьох маркерів класифікується як профіцит MMR (pMMR) і відповідає мікросателітно-стабільній пухлині (MSS).
Методи ПЛР та ІГХ є взаємозамінними і мають співставні характеристики чутливості та специфічності виявлення даної важливої біологічної характеристики пухлини. В той же час ІГХ є більш розповсюдженим і доступним та менш затратним методом. Крім того, він дає змогу визначити дефіцитний білок і надати більше даних для подальшого генетичного дослідження з метою виключення синдрому Лінча.
Діагностика синдрому Лінча
Синдром Лінча або спадковий неполіпозний колоректальний рак (КРР) – це захворювання, викликане спадковими мутаціями в генах системи репарації ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. Синдром Лінча підвищує ймовірність розвитку колоректального, ендометріального й інших видів раку. Синдром Лінча становить до 5% всіх випадків КРР, при цьому ризик його розвитку складає до 80% протягом життя і пухлина розвивається в більш молодому віці. Підозру на синдром Лінча викликає більш ранній вік постановки діагнозу і сімейний анамнез пацієнта.
Генетичне дослідження на наявність синдрому Лінча рекомендовано всім пацієнтам з MSI-H/dMMR КРР. Однак, хоча MSI можна вважати скринінговим дослідженням для виявлення пацієнтів, що мають бути перевірені на синдром Лінча, негативний результат (тобто мікросателітно-стабільна пухлина) не є гарантією його відсутності. Тому є також затверджені Амстердамські критерії діагностики синдрому Лінча:
- три або більше родича з КРР або раком, асоційованим з синдромом Лінча;
- КРР відзначається принаймні в двох поколіннях;
- хоча б в одному випадку КРР розвинувся у віці <50 років.
Адекватний скринінг колоректального раку у пацієнтів з синдромом Лінча (колоноскопія кожні 6-12 місяців з видаленням поліпів) дозволяє ефективно профілактувати КРР та виявляти його на ранніх стадіях. Пацієнтам з підтвердженим синдромом Лінча необхідно також проходити скринінг на предмет виникнення пухлин іншої локалізації, особливо раку ендометрію (ризик розвитку до 70-річного віку становить 39%) і яєчників (9%). Також підвищеним є ризик розвитку раку шлунка, сечовивідних шляхів, підшлункової залози, жовчних шляхів й міхура, тонкої кишки та мозку. Родичам пацієнтів з синдромом Лінча також показане генетичне тестування.
Діагностика інших спадкових видів КРР
Серед інших спадкових форм колоректального раку найбільш поширеним є сімейний аденоматозний поліпоз, що є синдромом, який розвивається внаслідок мутації у гені АРС (у 80% випадків). САП характеризується появою вже у підлітковому віці сотень і тисяч (щонайменше 100) поліпів по всій поверхні товстої кишки. При відсутності лікування КРР у носіїв мутації розвивається вже до 40 років. Таким пацієнтам показана профілактична операція до 25 років, оскільки уникнути раку для носіїв мутації неможливо. Люди з цим захворюванням також схильні до підвищеного ризику розвитку раку печінки, шлунку і тонкої кишки.
Інші більш рідкісні синдроми, асоційовані з КРР включають:
- MUTYH-асоційований поліпоз, що нагадує сімейний аденоматозний поліпоз, але у пацієнтів розвивається менше поліпів (5-100) і вік постановки діагнозу зазвичай старший.
- Синдром Пейтца-Егерса, що викликається спадковими мутаціями в гені STK11 і проявляється гамартомними поліпами кишківнику та пігментацією шкіри і слизових оболонок. Також у пацієнтів підвищений ризик розвитку інших видів пухлин.
- Ювенільний поліпоз, який проявляється множинними гамартомними поліпами у товстій і прямій кишці та підвищеним ризиком раку товстої кишки, шлунку, тонкої кишки, підшлункової залози. Генами, що викликають ювенільний поліпоз, є SMAD4 та BMPR1A.
- Синдром Каудену: множинні пухлини, найчастіше кишківника, шкіри, молочної та щитоподібної залози. Мутації в PTEN були описані у 80% пацієнтів із синдромом Каудену.
Нещодавно дослідження довели зв’язок мутацій у генах POLE, POLD1 і GREM1 та деяких інших зі спадковою схильністю до колоректального раку.
Для профілактики колоректального раку потрібно акцентувати увагу пацієнтів бути уважними до свого стану, до симптоматики, що може супроводжувати це захворювання, особливо в разі обтяженого сімейного анамнезу, наголошувати на важливості проведення обов’язкової колоноскопії після 50-річного віку. Не менш важливим є застосування якісної діагностики з використанням блоку всіх сучасних методів.
