Колоректальный рак: стратегия персонализированной терапии

Колоректальный рак (КРР) – одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Согласно данным мировой статистики, КРР занимает 2-е место в структуре онкологической патологии среди женщин и 3-е место у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется около 1,4 млн новых случаев КРР. Несмотря на внедрение скрининговых программ и значительный прогресс в ранней диагностике КРР, ежегодно от этого вида новообразований умирает около 700 тыс. пациентов. Исследования последних десятилетий позволили совершить прорыв в понимании молекулярных механизмов развития и прогрессирования КРР, что стало основой разработки стратегии персонализированной терапии. В базе данной стратегии лежит классификация КРР на молекулярные подтипы.

Принципы лечения рака толстой кишки

Основой системной терапии колоректального рака остается химиотерапия, основанная на лечении препаратами, называемыми фторпиримидинами. Их назначают как терапию одним препаратом (так называемая монотерапия), так и в комбинации с другими препаратами (так называемая комбинированная терапия). При комбинированной химиотерапии фторпиримидины комбинируют с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как оксалиплатин или иринотекан.

Таргетная терапия колоректального рака

У пациентов с метастатическим КРР к химиотерапии добавляют таргетную терапию, относящуюся к терапевтическому использованию веществ, специально разработанных для препятствования росту клеток. Одним из вариантов таргетной терапии при КРР является применение моноклонального антитела, связывающегося с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), фактором роста кровеносных сосудов. Клетки колоректального рака производят большое количество VEGF, который стимулирует образование новых кровеносных сосудов в опухоли и вокруг нее, питающих новообразование. Таким образом, блокировка VEGF может предотвратить это. Данный подход может применяться у всех пациентов с КРР, независимо от его молекулярного профиля.

Другим подходом таргетной терапии КРР является применение моноклональных антител, действующих против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), структуры, которая находится на поверхности всех нормальных клеток и помогает им расти. Колоректальные клетки несут на своей поверхности большое количество EGFR, а связывание с ним анти-EGFR антител препятствует росту опухолевых клеток и приводит к их гибели. Но, для назначения данного вида терапии обязательно определение статуса мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF. Мутации в генах KRAS и NRAS встречаются у около 50% пациентов с колоректальным раком и ассоциируются с резистентностью к анти-EGFR моноклональным антителам. Около 5% пациентов с колоректальным раком также имеют мутации BRAF, что также приводит к резистентности к анти-EGFR терапии, но одновременно является показанием к комплексному лечению ингибиторами BRAF и анти-EGFR моноклональными антителами. Для пациентов без мутаций KRAS, NRAS и BRAF целесообразно также определить статус HER-2, поскольку при HER-2-амплифицированных опухолях кишечника в системной терапии могут быть применены анти-HER-2 моноклональные антитела. В отличие от химиотерапии, таргетная терапия действует на раковые клетки специфическим образом, точечно на конкретную мишень и имеет гораздо меньший спектр побочных эффектов по сравнению со стандартной химиотерапией.

Опухоли с микросателлитной нестабильностью

Особое место среди молекулярных подтипов КРР занимают опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI). Данный молекулярный подтип КРР насчитывает около 15% КРР ранних стадий и около 3% метастатических КРР. Развитие феномена MSI связывается с дефицитом экспрессии одного или нескольких белков системы восстановления несоответствия ДНК (MMR-белками). Основная функция MMR состоит в сохранении корректной репликации ДНК. Ферменты данной системы обеспечивают распознавание и коррекцию ложных нуклеодидов во вновь образовавшихся цепях ДНК. Система MMR включает 4 фермента, которые относятся к супрессорам опухолевого роста:

• MLH1
• MSH2
• PMS2
• MSH6.
   

Среди пациентов с MSI КРР в 75–80% случаев дефекты MMR связаны с гиперметилированием промотора и нарушением экспрессии MLH1. И только 2-3% всех КРР связаны с наследственными мутациями одного из генов системы MMR, что приводит к развитию семейного КРР, известного также как наследственный неполипозный колоректальный рак или синдром Линча.

Первоначально основной целью оценки микросателлитной нестабильности было выявление наследственно обусловленного рака, при генетическом подтверждении которого обследованию подлежали родственники пациента. На сегодняшний день оценка MSI играет важную роль в выборе оптимальной терапии и оценки прогноза.

Так, наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H) определяет более «спокойное» биологическое поведение опухоли, пациенты с ІІ стадией микросателлитно нестабильного КРР имеют более благоприятный прогноз и таким пациентам не показана адъювантная химиотерапия. В то же время получены убедительные доказательства эффективности иммунотерапии для лечения MSI-H КРР. Это связано с тем, что MSI КРР, как правило, связан с высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB) из-за того, что наличие MSI приводит к генерации неоантигенов. Благодаря этому MSI КРР считается иммуночувствительным, что определило интерес к новому потенциально эффективному вектору терапии – реактивации собственного противоопухолевого иммунитета или иммунотерапии.

23 мая 2017 года FDA одобрило данное применение иммунопрепарата пембролизумаба при любых солидных прогрессирующих опухолях с MSI, в том числе КРР. Существует два разных подхода к лабораторному определению данной биологической характеристики опухоли:

1. Первый подход – это исследование микросателлитных участков ДНК методом ПЦР. Выявление вариаций в длине исследуемых микросателлитов означает наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H), в то время как однородная длина данных участков свидетельствует о том, что опухоль является микросателлитно-стабильной (MSS).
2. Другой подход – это исследование экспрессии белков MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) методом ИГХ. Потеря одного или нескольких маркеров называется дефицитом MMR (dMMR) и соответствует микросателлитно-нестабильной (MSI-H) опухоли. В то время как сохранение экспрессии всех четырех маркеров классифицируется как профицит MMR (pMMR) и соответствует микросателлитно-стабильной опухоли (MSS).

Методы ПЦР и ИГХ взаимозаменяемы и имеют сопоставимые характеристики чувствительности и специфичности выявления данной важной биологической характеристики опухоли. В то же время, ИГХ является более распространенным и доступным и менее затратным методом. Кроме того, он позволяет определить дефицитный белок и предоставить больше данных для дальнейшего генетического исследования с целью исключения синдрома Линча.

Диагностика синдрома Линча

Синдром Линча или наследственный неполипозный колоректальный рак (КРР) – это заболевание, вызванное наследственными мутациями в генах системы репарации ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. Синдром Линча повышает вероятность развития колоректального, эндометриального и других видов рака. Синдром Линча составляет до 5% всех случаев КРР, при этом риск его развития составляет до 80% в течение жизни и опухоль развивается в более молодом возрасте. Подозрение на синдром Линча вызывает более ранний возраст постановки диагноза и семейный анамнез пациента.

Генетическое исследование на наличие синдрома Линча рекомендовано всем пациентам с MSI-H/dMMR КРР. Однако хотя MSI можно считать скрининговым исследованием для выявления пациентов, которые должны быть проверены на синдром Линча, отрицательный результат (т.е. микросателлитно-стабильная опухоль) не является гарантией его отсутствия. Поэтому также утверждены Амстердамские критерии диагностики синдрома Линча:

• три или более родственника с КРР или раком, ассоциированным с синдромом Линча;
• КРР отмечается по крайней мере в двух поколениях;
• хотя бы в одном случае КРР развился в возрасте <50 лет.
   

Адекватный скрининг колоректального рака у пациентов с синдромом Линча (колоноскопия каждые 6-12 месяцев с удалением полипов) позволяет эффективно профилактировать КРР и выявлять его на ранних стадиях. Пациентам с подтвержденным синдромом Линча необходимо также проходить скрининг на предмет возникновения опухолей другой локализации, особенно рака эндометрия (риск развития до 70-летнего возраста составляет 39%) и яичников (9%). Также повышен риск развития рака желудка, мочевыводящих путей, поджелудочной железы, желчных путей и пузыря, тонкой кишки и мозга. Родственникам пациентов с синдромом Линча также показано генетическое тестирование.

Диагностика других наследственных видов КРР

Среди других наследственных форм колоректального рака наиболее распространенным является семейный аденоматозный полипоз, являющийся синдромом, который развивается вследствие мутации в гене АРС (в 80% случаев). САП характеризуется появлением уже в подростковом возрасте сотен и тысяч (не менее 100) полипов на всей поверхности толстой кишки. При отсутствии лечения КРР у носителей мутации развивается уже к 40 годам. Таким пациентам показана профилактическая операция до 25 лет, поскольку избежать рака для носителей мутации невозможно. Люди с этим заболеванием также подвержены повышенному риску развития рака печени, желудка и тонкой кишки.

Другие более редкие синдромы, ассоциированные с КРР, включают:

1. MUTYH-ассоциированный полипоз, напоминающий семейный аденоматозный полипоз, но у пациентов развивается меньше полипов (5-100) и возраст постановки диагноза обычно старше.
2. Синдром Пейтца-Эгерса, вызываемый наследственными мутациями в гене STK11 и проявляющийся гамартомными полипами кишечника и пигментацией кожи и слизистых. Также у пациентов повышен риск развития других видов опухолей.
3. Ювенильный полипоз, проявляющийся множественными гамартомными полипами в толстой и прямой кишке и повышенным риском рака толстой кишки, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы. Генами, вызывающими ювенильный полипоз, являются SMAD4 и BMPR1A.
4. Синдром Каудена: множественные опухоли, чаще всего кишечника, кожи, молочной и щитовидной железы. Мутации в PTEN были описаны у 80% пациентов с синдромом Каудена.

Недавние исследования доказали связь мутаций в генах POLE, POLD1 и GREM1 и некоторых других с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку.

Для профилактики колоректального рака нужно акцентировать внимание пациентов быть внимательными к своему состоянию, к симптоматике, которая может сопровождать это заболевание, особенно в случае отягощенного семейного анамнеза, подчеркивать важность проведения обязательной колоноскопии после 50-летнего возраста. Не менее важно применение качественной диагностики с использованием блока всех современных методов.