Гіперпролактинемія: сучасні алгоритми діагностики

Гіперпролактинемія – це стан, який характеризується стійким підвищеним рівнем гормону пролактину. 

Комплекс патологічних станів, які виникають на фоні гіперпролактинемії визначають як синдром гіперпролактинемії.

Для ефективного лікування важливою є своєчасна діагностика та правильне встановлення причини гіперпролактинемії.

Причинами гіперпролактинемії можуть бути численні фактори:

• фізіологічні: коітус, фізичні вправи, вагітність, лактація, сон, прийом їжі, гіпоглікемія, стресорні впливи (рівень зростання пролактину має значні індивідуальні відмінності);
• фармакологічні засоби: анестетики, антиконвульсанти, антидепресанти, антигістамінні препарати, антигіпертензивні засоби (терапія верапамілом, наприклад, спричиняє гіперпролактинемію у 8,5 % пацієнтів), агоністи ацетилхоліну, наркотичні препарати, стимулятори вивільнення катехоламінів, блокатори дофамінових рецепторів, інгібітори синтезу дофаміну, естрогени та їх відміна (у 12-30 % жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви наявні незначно підвищені рівні сироваткового пролактину), нейролептики/антипсихотичні засоби (у 40-90 % хворих підвищується рівень пролактину через антагоністичний ефект дофаміну на такий тип ліків), нейропептиди, опіати та антагоністи опіатних рецепторів;
• патологічні чинники:
  - порушення гіпоталамо-гіпофізарної системи: гранулематозні процеси, інфільтративні процеси, опромінення, кіста кишені Ратке (гіпофізарного ходу), пухлини (краніофарингеоми, герміноми, метастатичні ураження, менінгеоми), розростання пухлини, що знаходиться супраселярно;
  - патологія гіпофіза: пролактинома, акромегалія, мультигормональна аденома, параселярні пухлини, лімфоцитарний гіпофізит, травми (відрив ніжки гіпофіза, хірургічні втручання в ділянці турецького сідла);
• системні розлади: травми грудної клітки, хірургічні втручання на ній, оперізуючий лишай, хронічна ниркова недостатність (через зниження кліренсу гормона; діаліз не підвищує рівень пролактину в сироватці крові, але він може бути нормалізований тільки після трансплантації нирки), інфаркт міокарда, цироз печінки, епілептичний напад, синдром полікістозних яєчників, гіпотиреоз.
   

Статистика про гіперпролактинемію

Пролактиноми є найбільш поширеними пухлинами гіпофіза (приблизно 40%, зазвичай доброякісні і мають моноклональне походження). Мікроаденоми мають діаметр < 10 мм макропролактиноми – діаметр ≥ 10 мм. Клінічні ознаки пролактиноми варіюються в діапазоні 6-50 на 100 000 досліджених випадків, переважають у жінок і рідко зустрічаються у дітей.

Рівень підвищення пролактину демонструє значну кореляцію з причинами та симптомами. Так, рівні пролактину до 100 нг/мл в переважній більшості випадків викликані непухлинними причинами, а понад 100 нг/мл – гормонсекретуючими пухлинами. Аналогічним чином, підвищення пролактину до 100 нг/мл супроводжуються здебільшого овуляторними дисфункціями і субфертильністю, а вище 100 нг/мл – синдромом галактореї-аменореї, метаболічними та неврологічними порушеннями.

Гіперпролактинемія без встановленої причини визначається як ідіопатична. Зазвичай причиною є невеликі аденоми гіпофіза, які не виявляються на МРТ головного мозку, але можуть спричиняти помірне підвищення рівня гормона. У 10% таких випадків виявляється мікроаденома, прогресія якої в макроаденому спостерігається рідко. Спонтанна нормалізація концентрації пролактину відбувається у 30% пацієнтів з ідіопатичною гіперпролактинемією.

Лабораторна діагностика

Біологічно активна форма циркулюючого пролактину - це мономер (23,5 кДа). Макропролактини (big пролактин (50 кДа)) та полімерна форма  (big-big (> 100 кДа)) мають більш низьку біологічну активність. Макропролактин слід вимірювати методом осадження імунних комплексів за допомогою поліетиленгліколю.

У пацієнтів із гіперпролактинемією без клінічних проявів слід виключити феномен макропролактинемії (в крові переважають не мономерні біологічно активні фракції пролактину, а big-big пролактини або наявні антипролактинові антитіла). В 40% випадків гіперпролактинемії має місце макропролактинемія, яка у 20% пацієнток супроводжується галактореєю, у 45% – оліго-/аменореєю; аденому гіпофіза діагностують у 20% випадків.

Гіперпролактинемія встановлюється при перевищенні верхніх референсних показників рівня пролактину відповідно до статі і віку пацієнта/пацієнтки за умови виключення стресу при венепункції. Якщо є сумнів щодо постановки діагнозу, пропонується повторне визначення концентрації пролактину в інший день шляхом двох вимірювань з інтервалом у 15-20 хв для уникнення похибок, викликаних пульсуючою секрецією цього гормона.

Візуалізаційні методи

• МРТ з гадолінієм та акцентом на селярній ділянці є методом вибору для найбільш точної діагностичної візуалізації;
• нейровізуальні дослідження показані пацієнтам із гіперпролактинемією будь-якого ступеня, щоб виключити наявність патології в гіпоталамо-гіпофізарній зоні.
   

В фолікулярній фазі менструального циклу рівень пролактину є нижчим, ніж у лютеїновій (але знаходиться в межах референтних значень).

Помірне підвищення рівня пролактину (або на верхній межі норми) є більш характерним для стрес-індукованої гіперпролактинемії.

Hook-ефект – це артефакт в методиці, який спостерігається в присутності високих концентрацій пролактину, здатних наситити антитіла при проведенні імунного аналізу, даючи хибно низькі результати при справжніх дуже високих значеннях. За наявності великих пухлин, але помірного підвищення рівня пролактину рекомендується повторити вимірювання рівня пролактину після розведення 1:100. Цей крок допоможе диференціювати макропролактиноми і нефункціонуючі аденоми, виключити хибний результат через потенційний hook-ефект.

Важливо визначити наявність симптомів, пов’язаних з акромегалією для виключення змішаної аденоми, що секретує гормон росту і пролактин.

1. Вторинна гіперпролактинемія виникає внаслідок травм турецького сідла, параселярних травм, негіпофізарних причин, наприклад гранулематозні захворювання (саркоїдоз, гістіоцитоз). Механізм - збільшення виділення гіпоталамусом дофаміну або транспортування нейромедіатора до гіпофіза внаслідок ущільнення гіпофізарного стовбура .
2. Первинний декомпенсований гіпотиреоз може викликати легку і помірну гіперпролактинемію через підвищення синтезу тиреотропін-рилізинг гормону, який здатний стимулювати лактотрофи і викликати гіперплазію гіпофіза, імітуючи аденому. Виключення гіпотиреозу як причини гіперпролактинемії включає визначення рівнів ТТГ, вільн Т4. Лікуванням гіперпролактинемії є компенсація гіпотиреозу (левотироксин).
3. Синдром полікістозних яєчників часто асоціюється з гіперпролактинемією, ймовірно, за рахунок підвищеної ароматизації андрогенів в естрогени і стимуляції секреції пролактину зазвичай без гіпофізарних порушень. Також цей синдром і пролактинома можуть співіснувати й потребують окремого лікування.
4. При підозрі на фармакологічну гіперпролактинемію рекомендується повторне визначення рівня пролактину після 3-денної перерви в терапії. За такий час зникає антидофамінова дія препаратів та відбувається нормалізація рівня пролактину. Фармакологічна гіперпролактинемія часто має безсимптомний перебіг, в деяких жінок можуть спостерігатися галакторея та аменорея, у чоловіків – зниження лібідо й еректильна дисфункція.Також слід виключити вагітність (дослідження β-хоріонічного гонадотропіну людини або УЗД), ниркову, печінкову недостатність, наявність параселярних пухлин.
5. При діагностуванні макропролактиноми або гормонально неактивної аденоми гіпофіза з супраселярним ростом показані консультації нейрохірурга, а також офтальмолога з оцінкою гостроти зору, стану зорового нерва і комп’ютерною периметрією (з метою визначення полів зору). При тривалому анамнезі гіперпролактинемічного гіпогонадизму для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини і діагностики остеопорозу доцільно виконати рентгенівську остеоденситометрію.

Джерела:

1. Національний консенсус щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією.
2. МОЗ України Настанова 00520. Пухлини гіпофіза
3. Cozzi, Renato, et al. "Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and International Chapter of Clinical Endocrinology (ICCE). Position statement for clinical practice: prolactin-secreting tumors." European Journal of Endocrinology 186.3 (2022): P1-P33
4. Cozzi, Renato, et al. "Italian guidelines for the management of prolactinomas." Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets 23.12 (2023): 1459.