Гиперпролактинемия: современные алгоритмы диагностики

Гиперпролактинемия – это состояние, характеризующееся стойким повышенным уровнем гормона пролактина.

Комплекс патологических состояний, возникающих на фоне гиперпролактинемии, определяют как синдром гиперпролактинемии.

Для эффективного лечения важна своевременная диагностика и правильное определение причины гиперпролактинемии.

Причинами гиперпролактинемии могут быть многочисленные факторы:

• физиологические: коитус, физические упражнения, беременность, лактация, сон, прием пищи, гипогликемия, стрессорные воздействия (уровень роста пролактина имеет значительные индивидуальные отличия);

• фармакологические средства: анестетики, антиконвульсанты, антидепрессанты, антигистаминные препараты, антигипертензивные средства (терапия верапамилом, например, вызывает гиперпролактинемию у 8,5% пациентов), агонисты ацетилхолина, наркотические препараты, стимуляторы высвобождения катехоламинов, блокаторы дофаминовых рецепторов, ингибиторы синтеза дофамина, эстрогены и их отмена (у 12-30% женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы имеются незначительно повышенные уровни сывороточного пролактина), нейролептики/антипсихотические средства (у 40-90% больных повышается уровень пролактина из-за антагонистического эффекта дофамина на такой тип лекарства), опиаты и антагонисты опиатных рецепторов;
• патологические факторы:
  - нарушение гипоталамо-гипофизарной системы: гранулематозные процессы, инфильтративные процессы, облучение, киста кармана Ратке (гипофизарного хода), опухоли (краниофарингеомы, герминомы, метастатические поражения, менингеомы), разрастание опухоли, находящейся супраселлярно;
  - патология гипофиза: пролактинома, акромегалия, мультигормональная аденома, параселлярные опухоли, лимфоцитарный гипофизит, травмы (отрыв ножки гипофиза, хирургические вмешательства в участке турецкого седла);
• системные расстройства: травмы грудной клетки, хирургические вмешательства на ней, опоясывающий лишай, хроническая почечная недостаточность (из-за снижения клиренса гормона; диализ не повышает уровень пролактина в сыворотке крови, но он может быть нормализован только после трансплантации почки), инфаркт миокарда, эпилептический приступ, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз.
   

Статистика по гиперпролактинемии

Пролактиномы являются наиболее распространенными опухолями гипофиза (около 40%, обычно доброкачественные и имеют моноклональное происхождение). Микроаденомы имеют диаметр < 10 мм макропролактиномы – диаметр ≥ 10 мм. Клинические признаки пролактиномы варьируются в диапазоне 6-50 на 100 000 исследованных случаев, преобладают у женщин и редко встречаются у детей.

Гиперпролактинемия без установленной причины определяется как идиопатическая. Обычно причиной являются небольшие аденомы гипофиза, которые не обнаруживаются на МРТ головного мозга, но могут вызвать умеренное повышение уровня гормона. В 10% таких случаев обнаруживается микроаденома, прогрессия которой в макроаденоме наблюдается редко. Спонтанная нормализация концентрации пролактина происходит у 30% пациентов с идиопатической гиперпролактинемией.

Лабораторная диагностика

Биологически активная форма циркулирующего пролактина – это мономер (23,5 кДа). Макропролактины (big-пролактин (50 кДа)) и полимерная форма (big-big (> 100 кДа)) имеют более низкую биологическую активность. Макропролактин следует измерять методом осаждения иммунных комплексов с помощью полиэтиленгликоля. https://dila.ua/labdir/3002.html

У пациентов с гиперпролактинемией без клинических проявлений следует исключить феномен макропролактинемии (в крови преобладают не мономерные биологически активные фракции пролактина, а big-big пролактины или антипролактиновые антитела). В 40% случаев гиперпролактинемии имеет место макропролактинемия, которая у 20% пациенток сопровождается галактореей, у 45% – олиго-/аменореей; аденому гипофиза диагностируют в 20% случаев.

Гиперпролактинемия устанавливается при превышении уровня циркулирующего пролактина верхней границы гендер- и возраст специфического верхнего референсного интервала при условии исключения стресса при венепункции. Если есть сомнения относительно постановки диагноза, предлагается повторное определение концентрации пролактина на следующий день путем двух измерений с интервалом в 15-20 мин во избежание погрешностей, вызванных пульсирующей секрецией этого гормона.

Визуализационные методы

• МРТ с гадолинием и акцентом на селлярном участке является методом выбора для наиболее точной диагностической визуализации;
• нейровизуальные исследования показаны пациентам с гиперпролактинемией любой степени, чтобы исключить наличие патологии в гипоталамо-гипофизарной зоне.
   

В фолликулярной фазе менструального цикла уровень пролактина ниже, чем в лютеиновой (но находится в пределах референтных значений).

Умеренное повышение уровня пролактина (или на верхней границе нормы) является более характерным для стресс-индуцированной гиперпролактинемии.

Hook-эффект – это артефакт в методике, который наблюдается в присутствии высоких концентраций пролактина, способных насытить антитела при проведении иммунного анализа, давая ложно низкие результаты при настоящих очень высоких значениях. При наличии больших опухолей, но умеренного повышения уровня пролактина рекомендуется повторить измерение уровня пролактина после разведения 1:100. Этот шаг поможет дифференцировать макропролактиномы и нефункционирующие аденомы, исключить ложный результат из-за потенциального hook-эффекта.

Важно определить наличие симптомов, связанных с акромегалией для исключения смешанной аденомы, секретирующей гормон роста и пролактин.

1. Вторичная гиперпролактинемия возникает вследствие травм турецкого седла, параселлярных травм, негипофизарных причин, например гранулематозных заболеваний (саркоидоз, гистиоцитоз). Механизм – увеличение выделения гипоталамусом дофамина или транспортировка нейромедиатора к гипофизу вследствие уплотнения гипофизарного ствола.

2. Первичный декомпенсированный гипотиреоз может вызвать легкую и умеренную гиперпролактинемию из-за повышения синтеза тиреотропин-рилизинга гормона, который способен стимулировать лактотрофы и вызвать гиперплазию гипофиза, имитируя аденому. Исключение гипотиреоза как причины гиперпролактинемии включает определение уровней ТТГ, свободных Т4. Лечением гиперпролактинемии является компенсация гипотиреоза (левотироксин).

3. Синдром поликистозных яичников часто ассоциируется с гиперпролактинемией, вероятно, за счет повышенной ароматизации андрогенов в эстрогены и стимуляции секреции пролактина обычно без гипофизарных нарушений. Также этот синдром и пролактинома могут сосуществовать и требуют отдельного лечения.

4. При подозрении на фармакологическую гиперпролактинемию рекомендуется повторное определение уровня пролактина после 3-дневного перерыва в терапии. За это время исчезает антидофаминовое действие препаратов и происходит нормализация уровня пролактина. Фармакологическая гиперпролактинемия часто имеет бессимптомное течение, у некоторых женщин могут наблюдаться галакторея и аменорея, у мужчин – снижение либидо и еректильная дисфункция.

5. Также следует исключить беременность (исследование -хорионического гонадотропина человека или УЗИ), почечную, печеночную недостаточность, наличие параселярных опухолей.

При диагностировании макропролактиномы или гормонально неактивной аденомы гипофиза с супраселярным ростом показаны консультации нейрохирурга, а также офтальмолога с оценкой остроты зрения, состояния зрительного нерва и компьютерной периметрией (с целью определения полей зрения). При продолжительном анамнезе гиперпролактинемического гипогонадизма для оценки минеральной плотности костной ткани и диагностики остеопороза целесообразно выполнить рентгеновскую остеоденситометрию.

Источники:

1. Национальный консенсус по ведению пациентов с гиперпролактинемией.

2. МЗ Украины Руководство 00520. Опухоли гипофиза

3. Cozzi, Renato, et al. "Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and International Chapter of Clinical Endocrinology (ICCE). Position statement for clinical practice: prolactin-secreting tumors." European Journal of Endocrinology 186.3 (2022): P1-P33

4. Cozzi, Renato, et al. "Italian guidelines for the management of prolactinomas." Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets 23.12 (2023): 1459.