Селективний дефіцит імуноглобуліну А

Імуноглобулін А (IgA) є кількісно найпоширенішим імуноглобуліном в організмі, на нього припадає понад 70% загальної кількості імуноглобулінів, головним чином залучених до імунітету слизової оболонки. IgМ+ В-клітини, присутні в пейєрових бляшках кишківника і здатні перемикатися на IgA+, потрапляють у кровообіг і шляхом експресії хоумінг-рецепторів мігрують до lamina propria, присутньої на слизових поверхнях шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів, де вони диференціюються в плазматичні клітини, що секретують IgA. Цей IgA, що секретується плазматичними клітинами на поверхні слизової оболонки, є майже виключно димером (на відміну від мономерного IgA в кровообігу), присутній в секретах шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів, тобто слині, сльозах тощо. Тому IgA має вирішальне значення в механізмах імунітету першої лінії, що призводять до розвитку толерантності та захисту від інфекцій. У сироватці крові IgA становить 15% від усіх імуноглобулінів, рівні змінюються залежно від віку (IgA зазвичай відсутній у новонароджених, рівень його поступово зростає до підліткового віку), період напіврозпаду становить 5–6 діб.

Селективний дефіцит IgA (СДІА) визначається як стан, при якому відмічається ізольоване зниження (менш як 0,07 г/л) або навіть повна відсутність IgA в крові, тоді як  рівні імуноглобулінів M та G є нормальними. Згідно із робочими критеріями European Society for Immunodeficiency (ESID)  для діагностики ізольованого дефіциту IgA має бути підтверджено нормальну відповідь на вакцини, виключені вторинні причини гіпогамаглобулінемії та Т-клітинні дефекти. Вибірковий (селективний) дефіцит імуноглобуліну А є найбільш частим первинним імунодефіцитом. Поширеність його становить приблизно 1:700 осіб у всьому світі з діапазоном від 1:134 до 1:18 500 залежно від досліджуваної популяції. Поширеність СДІА є найвищою серед європейської (1 на 500-600 осіб), найнижчою серед східних та азійських популяцій.

Більшість людей з дефіцитом IgA (50-75%) не мають жодних проблем зі здоров'ям. Водночас деякі люди з дефіцитом IgA частіше хворіють на інфекції: респіраторні та кишкові. Дефіцит цього імуноглобуліну відіграє певну роль у розвитку астми та алергії. Дослідники також пов'язують дефіцит IgA з аутоімунними захворюваннями.

Клінічні прояви селективного дефіциту імуноглобуліну А

Інфекції спостерігаються приблизно у половини пацієнтів із дефіцитом IgA, які звертаються за медичною допомогою. Рецидивуючі отити, синусити, бронхіти та пневмонії є найпоширенішими інфекціями, які спостерігаються у пацієнтів із селективним дефіцитом IgA. Деякі пацієнти також мають шлунково-кишкові інфекції та хронічну діарею. Особливу сприйнятливість такі пацієнти мають до Gardia lambliae.  Виникнення рецидивних інфекцій пояснюється захисною роллю IgA щодо слизових оболонок. Ці інфекції можуть стати хронічними.

Аутоімунні захворювання є другою основною проблемою осіб із дефіцитом IgA. Вони виявляються приблизно у 25-33% пацієнтів, які звертаються за медичною допомогою, і включають: ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, імунну тромбоцитопенію, аутоімунні ендокринні захворювання і захворювання шлунково-кишкового тракту. Селективний дефіцит IgA в 10-15 разів частіше зустрічається у пацієнтів із целіакією, ніж в загальній популяції.

Алергія також може бути більш поширеною серед осіб із селективним дефіцитом IgA, ніж серед населення в цілому (виникає приблизно у 10-25 % таких осіб). Астма є одним із поширених алергічних захворювань, що виникає при селективному дефіциті IgA. Вона може мати важчий перебіг та складніше піддаватися терапії в осіб з дефіцитом IgA, ніж у людей з нормальним IgA. Харчова алергія також може бути пов'язана з дефіцитом IgA.

Пацієнти із селективним дефіцитом IgA можуть синтезувати IgG або IgЕ проти IgA (анти-IgA) при переливанні препаратів крові, які згодом можуть спровокувати анафілактичні реакції.

Лабораторна оцінка пацієнта із селективним дефіцитом імуноглобуліну А

Показниками для обстеження на рівень імуноглобуліну А в сироватці є:

• рецидивуючі бактеріальні респіраторні інфекції (синусити, пневмонії), а також отити
• хронічна діарея, синдром мальабсорбції
• целіакія
• бронхіальна астма
• дифузні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, дерматоміозит).
   

Повний дефіцит імуноглобуліну А визначається при його рівні в сироватці крові нижче, ніж 0,07 г/л. Через те, що багато з пацієнтів можуть не мати специфічних симптомів, діагностування дефіциту імуноглобуліну А може виявитись випадковою знахідкою. Виходячи із того, що для встановлення діагнозу селективного імуноглобуліну А необхідно  впевнитись в тому, що рівні інших ізотипів імуноглобулінів (IgG, IgM) не знижені, ці дослідження варто виконувати разом. Так само для виключення того, що дефіцит IgA не є компонентом іншого складнішого захворювання, необхідно виконати дослідження на основні субпопуляції лімфоцитів.

Недостатність імуноглобуліну А в межах вище за 0,07 г/л, але нижче за 0,2 г/л визначається як парціальний (частковий) дефіцит імуноглобуліну А.

Іноді пацієнти з дефіцитом IgA також можуть мати низькі рівні IgG2 та/або IgG4 і дефіцит продукції специфічних антитіл.

Через те, що дефіцит імуноглобуліну А (IgA) частіше зустрічається у пацієнтів з целіакією, ніж у загальній популяції, це може призвести до хибнонегативних результатів серологічного тесту на целіакію – антитіла до тканинної трансглютамінази IgА. У зв’язку із цим гайдлайни рекомендують вимірювати рівні IgA в усіх пацієнтів, що обстежуються на целіакію. У випадку селективного дефіциту IgA позитивні антитіла IgG до тканинної трансглютамінази й IgG до гліадину (деамінізовані пептиди) вважаються діагностично значущими.

Причини дефіциту імуноглобуліну А і різниця у важкості клінічних проявів

Етіологія селективного дефіциту IgA невідома. Так само, як і немає чіткого розуміння, чому деякі люди є безсимптомними, а важкість і спектр клінічних проявів у симптомних суттєво коливається.

Клінічна неоднорідність може пояснюватися порушенням диференціювання В-клітин і, в деяких випадках, пов’язаному з цим дефектом клітинного імунітету. Нездатність В-клітин диференціюватися в плазматичні клітини, що секретують IgA, може бути спричинена дефіцитом цитокінів, таких як інтерлейкін (IL)-4, IL-6, IL-7 та IL-10.

Наявністю одночасного дефіциту певних підкласів IgG (зазвичай IgG2 та/або IgG4) можна частково пояснити, чому деякі пацієнти з дефіцитом IgA є більш сприйнятливими до інфекцій, ніж інші.

Порушення синтезу імуноглобуліну А може бути першою маніфестацією важчого імунодефіциту, наприклад, загального варіабельного імунодефіциту або синдрому Луї-Бар. Тому при наявності клінічних показів у показаний моніторинг інших класів імуноглобулінів в динаміці.

Ймовірніше, селективний дефіцит IgA є генетично детермінованим захворюванням. Спадковість прослідковується у 20% випадків. При цьому у родичів можуть спостерігатися такий само дефіцит імуноглобуліну А, транзиторна гіпогаммаглобулінемія або загальний варіабельний імунодефіцит.

Оскільки селективний дефіцит IgA найчастіше зустрічається у людей європеоїдної раси, ймовірно, це пов’язано з певними генами, які частіше зустрічаються у європейців.

Вторинний дефіцит IgA може бути медикаментозно-індукованим (наприклад, протиепілептичні засоби, препарати золота), зумовлений інфекціями (наприклад, вроджена краснуха) або злоякісними пухлинами.

Лікування селективного дефіциту IgA

Можливості заміщення IgA у пацієнтів з дефіцитом IgA сьогодні немає, хоча дослідження щодо очищення людського IgA тривають. Проте ще належить з’ясувати, чи буде заміщення IgA будь-яким шляхом (в/в, перорально або місцево) корисним для людей із дефіцитом IgA, з огляду на короткий період напівжиття, на відміну від IgG.

Лікування ускладнень, пов’язаних із селективним дефіцитом IgA, має бути спрямоване на конкретну проблему. Наприклад, пацієнти з хронічними або рецидивуючими інфекціями потребують лікування антибіотиками. Деяким пацієнтам із хронічним синуситом або хронічним бронхітом може знадобитися тривала антибіотикопрофілактика.

Для деяких пацієнтів з дефіцитом IgA, які мають супутній дефіцит підкласу IgG2 та/або IgG4 та/або дефіцит специфічних антитіл і часті інфекції, недостатню відповідь на вакцинацію та неефективність іншого профілактичного лікування (наприклад, антибіотикопрофілактики), може бути розглянута пробна замісна терапія імуноглобулінами. Слід пам’ятати, що пацієнти з селективним дефіцитом IgA вважаються групою підвищеного ризику небезпечних для життя алергічних реакцій або анафілаксії, коли вони отримують продукти крові, включаючи внутрішньовенний імуноглобулін, який містить деяку кількість IgA. Вважається, що це пов’язано з антитілами IgG або IgE  до IgA. Однак більшість пацієнтів з дефіцитом IgA не мають побічних реакцій на препарати імуноглобулінів.

Методи лікування аутоімунних захворювань відповідають таким, що звичайно застосовуються при даній патології. Лікування алергії, пов'язаної з дефіцитом IgA, подібне до лікування алергії в цілому. Невідомо, чи корисна імунотерапія при алергіях, пов’язаних із селективним дефіцитом IgA, хоча й немає доказів будь-якого підвищеного ризику, пов’язаного з такою терапією у цих пацієнтів.

Через ризик анафілактичних реакцій при переливанні крові таким пацієнтам застосування препаратів крові має здійснюватись виключно за життєвими показами й застосовуватись із цією метою мають відмиті еритроцити та плазма або тромбоцити від донорів з таким самим дефіцитом IgA.

Найважливішим аспектом терапії при дефіциті IgA є тісний зв’язок між пацієнтом (та/або родиною пацієнта) та лікарем, щоб проблеми можна було розпізнати та лікувати, як тільки вони виникають.

Клінічний приклад:

Хлопчик 3 років, страждає на часті кон’юнктивіти, респіраторні інфекції, двічі переніс гнійний шийний лімфаденіт, абсцес сідниці (виділено S. aureus), у віці 1,5 роки – лівобічна сегментарна пневмонія. Має множинну медикаментозну алергію. Щеплений частково, ревакцинація АКДП у 18 місяців не проведена.

У зв’язку із частими інфекціями обстежений імунологічно:

Імуноглобулін А – 0,01 г/л (референтні значення 0,2-1,0 г/л)

Імуноглобулін M – 0,75 г/л (референтні значення 0,19-1,46 г/л)

Імуноглобулін G – 9,23 г/л (референтні значення 4,53-9,16 г/л)

Субпопуляції лімфоцитів В-лімфоцити, Т-лімфоцити, NK-лімфоцити – в межах вікової норми.

Обговорення. Результати проведених обстежень можуть відповідати селективному дефіциту імуноглобуліну А. Проте остаточний діагноз може бути встановлений у віці старше 4 років. Рівень імуноглобулінів при цьому має контролюватися в динаміці для простеження тенденцій (нормалізації з віком, стійкого зниження чи відхилення в динаміці інших класів імуноглобулінів). Крім того, в плані лабораторного обстеження доцільно було б оцінити поствакцинальні антитіла після завершення циклу вакцинації. Обстеження на супутній дефіцит субкласів імуноглобуліну G доцільно визначати у віці після 7 років, оскільки у дітей раннього віку може відмічатися їхнє фізіологічне зниження.

Таким чином, менеджмент пацієнта має включати:

• антибіотикопрофілактика
• контроль рівня сироваткових імуноглобулінів A, M, G раз на 6 місяців
• визначити антитіла IgG до кору, краснухи, анти-HBs
• провести ревакцинацію АКДП
• через 4 тижні після дози АКДП – визначити IgG до дифтерії та правця
• спостереження дитячого імунолога в динаміці, консультація дитячого алерголога
• у віці 7 років – визначити підкласи IgG (G1, G2, G3, G4)
   

Хоча селективний дефіцит IgA зазвичай є однією з легших форм імунодефіциту, у деяких людей він може призвести до важких захворювань, віддалений результат в окремого пацієнта важко передбачити. Через це пацієнти мають знаходитись під динамічним спостереженням імунолога для раннього виявлення і лікування ускладнень.

Використана література:

1. European Society for Immunodeficiencies ESID Registry--Working definitions for clinical diagnosis of PID (2019, Jan 22), Accessed 8th Nov 2019
2. Swain et al. The clinical implications of selective IgA deficiency//Journal of Translational Autoimmunity Volume 3, Issue, 2020, Pagehttps://doi.org/10.1016/j.jtauto.2020.100041DOI:
3. Zhang J, van Oostrom D, Li J and Savelkoul HFJ (2021) Innate Mechanisms in Selective IgA Deficiency. Front. Immunol. 12:649112. doi: 10.3389/fimmu.2021.649112
4. V. Lougaris, A. Sorlini, C. Monfredini, G. Ingrasciotta, A. Caravaggio, T. Lorenzini, et al. Clinical and laboratory features of 184 Italian pediatric patients affected with selective IgA deficiency (SIgAD): a longitudinal single-center study//J. Clin. Immunol., 39 (2019), pp. 470-475.
5. R. Yazdani, G. Azizi, H. Abolhassani, A. Aghamohammadi. Selective IgA deficiency: epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management//Scand. J. Immunol., 85 (2017), pp. 3-12
6. T.E. Taher, J. Bystrom, V.H. Ong, D.A. Isenberg, Y. Renaudineau, D.J. Abraham, et al. Intracellular B lymphocyte signalling and the regulation of humoral immunity and autoimmunity//Clin. Rev. Allergy Immunol., 53 (2017), pp. 237-264.
7. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, Troncone R, Giersiepen K, Branski D, Catassi C, Legeman M, Maki M, Ribes-Koninckx C, Ventura A, Zimmer KP: European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012, 54 (1): 136-160. 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.
8. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA: ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013, 108 (5): 656-676. 10.1038/ajg.2013.79. quiz 677
9. Harry E. Prince, Gary L. Norman, and Walter L. Binder. Immunoglobulin A (IgA) Deficiency and Alternative Celiac Disease-Associated Antibodies in Sera Submitted to a Reference Laboratory for Endomysial IgA Testing Clinical Diagnostic Laboratory ImmunologyVolume 7, Issue 2, 1 March 2000, Pages 192-196. https://doi.org/10.1128/CDLI.7.2.192-196.2000
10. Bienvenu, F., Anghel, S.I., Besson Duvanel, C. et al. Early diagnosis of celiac disease in IgA deficient children: contribution of a point-of-care test. BMC Gastroenterol 14, 186 (2014). https://doi.org/10.1186/1471-230X-14-186
11. Jorgensen GH, Gardulf A, Sigurdsson MI, Sigurdardottir ST, Thorsteinsdottir I, Gudmundsson S, Hammarstrom L, Ludviksson BR: Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case–control study. J Clin Immunol. 2013, 33 (4): 742-747. 10.1007/s10875-012-9858-x.
12. Kelly E McGowan, Martha E Lyon, J Decker Butzner, Celiac Disease and IgA Deficiency: Complications of Serological Testing Approaches Encountered in the Clinic, Clinical Chemistry, Volume 54, Issue 7, 1 July 2008, Pages 1203–1209, https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.103606