Селективный дефицит иммуноглобулина А

Иммуноглобулин А (IgA) является количественно наиболее распространенным иммуноглобулином в организме, на него приходится более 70% от общего количества иммуноглобулинов, главным образом вовлеченных в иммунитет слизистой оболочки. IgM+ В-клетки, присутствующие в пейеровых бляшках кишечника и способные переключаться на IgA+, попадают в кровообращение и путем экспрессии хоуминг-рецепторов мигрируют в lamina propria, присутствующую на слизистых поверхностях желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, где они дифференцируются секретирующие IgA. Этот IgA, секретируемый плазматическими клетками на поверхности слизистой оболочки, почти исключительно димером (в отличие от мономерного IgA в кровообращении), присутствует в секретах желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, то есть слюне, слезах и т.д. Поэтому IgA имеет решающее значение в механизмах иммунитета первой линии, что приводит к развитию толерантности и защите от инфекций. В сыворотке крови IgA составляет 15% всех иммуноглобулинов, уровни изменяются в зависимости от возраста (IgA обычно отсутствует у новорожденных, уровень его постепенно возрастает до подросткового возраста), период полураспада составляет 5–6 суток.

Селективный дефицит IgA (СДИА) определяется как состояние, при котором отмечается изолированное снижение (менее 0,07 г/л) или даже полное отсутствие IgA в крови, тогда как уровни иммуноглобулинов M и G являются нормальными. Согласно рабочим критериям European Society for Immunodeficiency (ESID) для диагностики изолированного дефицита IgA должен быть подтвержден нормальный ответ на вакцины, исключены вторичные причины гипогамаглобулинемии и Т-клеточные дефекты. Выборочный (селективный) дефицит иммуноглобулина А является наиболее частым первичным иммунодефицитом. Распространенность его составляет примерно 1:700 человек во всем мире с диапазоном от 1:134 до 1:18500 в зависимости от исследуемой популяции. Распространенность СДИА является самой высокой среди европейской (1 на 500-600 человек), самой низкой среди восточных и азиатских популяций.

Большинство людей с дефицитом IgA (50-75%) не испытывают никаких проблем со здоровьем. В то же время, некоторые люди с дефицитом IgA чаще болеют инфекциями: респираторные и кишечные. Дефицит этого иммуноглобулина играет определенную роль в развитии астмы и аллергии. Исследователи также связывают дефицит IgA с аутоиммунными заболеваниями.

Клинические проявления селективного дефицита иммуноглобулина А

Инфекции наблюдаются примерно у половины пациентов с дефицитом IgA, которые обращаются за медицинской помощью. Рецидивирующие отиты, синуситы, бронхиты и пневмонии являются наиболее распространенными инфекциями, наблюдаемыми у пациентов с селективным дефицитом IgA. Некоторые пациенты также имеют желудочно-кишечные инфекции и хроническую диарею. Особую восприимчивость такие пациенты имеют к Gardia lambliae. Возникновение рецидивирующей инфекции объясняется защитной ролью IgA в отношении слизистых оболочек. Эти инфекции могут оказаться хроническими.

Аутоиммунные заболевания - вторая основная проблема лиц с дефицитом IgA. Они выявляются примерно у 25-33% пациентов, обращающихся за медицинской помощью, и включают: ревматоидный артрит, системную красную волчанку, иммунную тромбоцитопению, аутоиммунные эндокринные заболевания и заболевания желудочно-кишечного тракта. Селективный дефицит IgA в 10-15 раз чаще встречается у пациентов с целиакией, чем в общей популяции.

Аллергия также может быть более распространена среди лиц с селективным дефицитом IgA, чем среди населения в целом (возникает примерно у 10-25% таких лиц). Астма является одним из распространенных аллергических заболеваний, возникающих при селективном дефиците IgA. Она может иметь более тяжелое течение и сложнее подвергаться терапии у лиц с дефицитом IgA, чем у людей с нормальным IgA. Пищевая аллергия может быть также связана с дефицитом IgA.

Пациенты с селективным дефицитом IgA могут синтезировать IgG или IgЕ против IgA (анти-IgA) при переливании препаратов крови, которые впоследствии могут спровоцировать анафилактические реакции.

Лабораторная оценка пациента с селективным дефицитом иммуноглобулина А

Показателями для обследования уровня иммуноглобулина А в сыворотке:

• рецидивирующие бактериальные респираторные инфекции (синуситы, пневмонии), а также отиты
• хроническая диарея, синдром мальабсорбции
• целиакия
• бронхиальная астма
• диффузные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит).
   

Полный дефицит иммуноглобулина А определяется при его уровне в сыворотке крови ниже 0,07 г/л. Так как многие пациенты могут не иметь специфических симптомов, диагностика дефицита иммуноглобулина А может оказаться случайной находкой. Исходя из того, что для установления диагноза селективного иммуноглобулина А необходимо убедиться в том, что уровни других изотипов иммуноглобулинов (IgG, IgM) не снижены, эти исследования следует проводить вместе. Также для исключения того, что дефицит IgA не является компонентом другого более сложного заболевания, необходимо выполнить исследование на основные субпопуляции лимфоцитов.

Недостаточность иммуноглобулина А в пределах выше 0,07 г/л, но ниже 0,2 г/л определяется как парциальный (частичный) дефицит иммуноглобулина А.

Иногда пациенты с дефицитом IgA могут иметь низкие уровни IgG2 и/или IgG4 и дефицит продукции специфических антител.

Из-за того, что дефицит иммуноглобулина А (IgA) чаще встречается у пациентов с целиакией, чем в общей популяции, это может привести к ложноотрицательным результатам серологического теста на целиакию – антитела к тканевой трансглютаминазе IgА. В этой связи гайдлайны рекомендуют измерять уровни IgA у всех пациентов, обследуемых целиакией. В случае селективного дефицита IgA положительные антитела IgG к тканевой трансглютаминазе и IgG к глиадину (деаминизированные пептиды) считаются диагностически значимыми.

Причины дефицита иммуноглобулина А и разница в тяжести клинических проявлений.

Этиология селективного дефицита IgA неизвестна. Так же, как и нет четкого понимания, почему некоторые люди бессимптомны, а тяжесть и спектр клинических проявлений у симптомных существенно колеблется.

Клиническая неоднородность может объясняться нарушением дифференцировки В-клеток и, в некоторых случаях, связанным с этим дефектом клеточного иммунитета. Неспособность В-клеток дифференцироваться в секретирующие IgA плазматические клетки может быть вызвана дефицитом цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-4, IL-6, IL-7 и IL-10.

Наличием одновременного дефицита определенных подклассов IgG (обычно IgG2 и/или IgG4) можно частично объяснить, почему некоторые пациенты с дефицитом IgA более восприимчивы к инфекциям, чем другие.

Нарушение синтеза иммуноглобулина А может быть первой манифестацией более тяжелого иммунодефицита, например общего вариабельного иммунодефицита или синдрома Луи-Бар. Поэтому при наличии клинических показаний показан мониторинг других классов иммуноглобулинов в динамике.

Вероятнее всего, селективный дефицит IgA является генетически детерминированным заболеванием. Наследственность прослеживается в 20% случаев. При этом у родственников могут наблюдаться такой же дефицит иммуноглобулина А, транзиторная гипогаммаглобулинемия или общий вариабельный иммунодефицит.

Поскольку селективный дефицит IgA чаще всего встречается у людей европеоидной расы, вероятно это связано с определенными генами, которые чаще встречаются у европейцев.

Вторичный дефицит IgA может быть медикаментозно-индуцированным (например противоэпилептические средства, препараты золота), обусловленный инфекциями (например, врожденная краснуха) или злокачественными опухолями.

Лечение селективного дефицита IgA

Возможности замещения IgA у пациентов с дефицитом IgA сегодня нет, хотя исследования по очищению человеческого IgA продолжаются. Однако еще предстоит выяснить, будет ли замещение IgA любым путем (в/в, перорально или местно) полезным для людей с дефицитом IgA, учитывая короткий период полужизни, в отличие от IgG.

Лечение осложнений, связанных с селективным дефицитом IgA, должно быть направлено на конкретную проблему. Например, пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями нуждаются в лечении антибиотиками. Некоторым пациентам с хроническим синуситом или хроническим бронхитом может потребоваться длительная антибиотикопрофилактика.

Для некоторых пациентов с дефицитом IgA, имеющих сопутствующий дефицит подкласса IgG2 и/или IgG4 и/или дефицит специфических антител и частые инфекции, недостаточный ответ на вакцинацию и неэффективность другого профилактического лечения (например, антибиотикопрофилактики), может быть рассмотрена может быть рассмотрена пробная заместительная терапия иммуноглобулинами. Следует помнить, что пациенты с селективным дефицитом IgA считаются группой повышенного риска опасных для жизни аллергических реакций или анафилаксии, когда они получают продукты крови, включая внутривенный иммуноглобулин, содержащий некоторое количество IgA. Считается, что это связано с антителами IgG или IgE к IgA. Однако большинство пациентов с дефицитом IgA не имеют побочных реакций на препараты иммуноглобулинов.

Методы лечения аутоиммунных заболеваний соответствуют обычно применяемым при данной патологии. Лечение аллергии, связанной с дефицитом IgA, подобно лечению аллергии в целом. Неизвестно, полезна ли иммунотерапия при аллергиях, связанных с селективным дефицитом IgA, хотя нет доказательств любого повышенного риска, связанного с такой терапией у этих пациентов.

Из-за риска анафилактических реакций при переливании крови таким пациентам применение препаратов крови должно осуществляться исключительно по жизненным показаниям и применяться с этой целью должны отмытые эритроциты и плазма или тромбоциты от доноров с таким же дефицитом IgA.

Важнейшим аспектом терапии при дефиците IgA является тесная связь между пациентом (и/или семьей пациента) и врачом, чтобы проблемы можно было распознать и лечить, как только они возникают.

Клинический пример:

Мальчик 3 лет, страдает частыми конъюнктивитами, респираторными инфекциями, дважды перенес гнойный шейный лимфаденит, абсцесс ягодицы (выделено S. aureus), в возрасте 1,5 года – левосторонняя сегментарная пневмония. Имеет множественную медикаментозную аллергию. Привит частично, ревакцинация АКДП в 18 месяцев не проведена.

В связи с частыми инфекциями обследован иммунологически:

Иммуноглобулин А – 0,01 г/л (референтные значения 0,2-1,0 г/л)

Иммуноглобулин M – 0,75 г/л (референтные значения 0,19-1,46 г/л)

Иммуноглобулин G – 9,23 г/л (референтные значения 4,53-9,16 г/л)

Субпопуляция лимфоцитов В-лимфоциты, Т-лимфоциты, NK-лимфоциты – в пределах возрастной нормы.

Обсуждение

Результаты проведенных обследований могут соответствовать селективному дефициту иммуноглобулина А. Однако окончательный диагноз может быть установлен в возрасте старше 4 лет. Уровень иммуноглобулинов должен контролироваться в динамике для прослеживания тенденций (нормализации с возрастом, устойчивого снижения или отклонения в динамике других классов иммуноглобулинов). Кроме того, в плане лабораторного обследования целесообразно оценить поствакцинальные антитела после завершения цикла вакцинации. Обследование на сопутствующий дефицит субкласса иммуноглобулина G целесообразно определять в возрасте после 7 лет, поскольку у детей раннего возраста может отмечаться их физиологическое снижение.

Таким образом, менеджмент пациента должен включать:

• антибиотикопрофилактика
• контроль уровня сывороточных иммуноглобулинов A, M, G раз в 6 месяцев
• определение антител IgG к кори, краснухе, анти-HBs
• проведение ревакцинации АКДП
• через 4 недели после дозы АКДП – определить IgG к дифтерии и столбняку
• наблюдение детского иммунолога в динамике, консультация детского аллерголога
• в возрасте 7 лет – определить подклассы IgG (G1, G2, G3, G4)
   

Хотя селективный дефицит IgA обычно является одной из более легких форм иммунодефицита, у некоторых людей он может привести к тяжелым заболеваниям, отдаленный результат у отдельного пациента трудно предсказать. Поэтому пациенты должны находиться под динамическим наблюдением иммунолога для раннего выявления и лечения осложнений.

Використана література:

1. European Society for Immunodeficiencies ESID Registry--Working definitions for clinical diagnosis of PID (2019, Jan 22), Accessed 8th Nov 2019
2. Swain et al. The clinical implications of selective IgA deficiency//Journal of Translational Autoimmunity Volume 3, Issue, 2020, Pagehttps://doi.org/10.1016/j.jtauto.2020.100041DOI:
3. Zhang J, van Oostrom D, Li J and Savelkoul HFJ (2021) Innate Mechanisms in Selective IgA Deficiency. Front. Immunol. 12:649112. doi: 10.3389/fimmu.2021.649112
4. V. Lougaris, A. Sorlini, C. Monfredini, G. Ingrasciotta, A. Caravaggio, T. Lorenzini, et al. Clinical and laboratory features of 184 Italian pediatric patients affected with selective IgA deficiency (SIgAD): a longitudinal single-center study//J. Clin. Immunol., 39 (2019), pp. 470-475.
5. R. Yazdani, G. Azizi, H. Abolhassani, A. Aghamohammadi. Selective IgA deficiency: epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management//Scand. J. Immunol., 85 (2017), pp. 3-12
6. T.E. Taher, J. Bystrom, V.H. Ong, D.A. Isenberg, Y. Renaudineau, D.J. Abraham, et al. Intracellular B lymphocyte signalling and the regulation of humoral immunity and autoimmunity//Clin. Rev. Allergy Immunol., 53 (2017), pp. 237-264.
7. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, Troncone R, Giersiepen K, Branski D, Catassi C, Legeman M, Maki M, Ribes-Koninckx C, Ventura A, Zimmer KP: European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012, 54 (1): 136-160. 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.
8. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA: ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013, 108 (5): 656-676. 10.1038/ajg.2013.79. quiz 677
9. Harry E. Prince, Gary L. Norman, and Walter L. Binder. Immunoglobulin A (IgA) Deficiency and Alternative Celiac Disease-Associated Antibodies in Sera Submitted to a Reference Laboratory for Endomysial IgA Testing Clinical Diagnostic Laboratory ImmunologyVolume 7, Issue 2, 1 March 2000, Pages 192-196. https://doi.org/10.1128/CDLI.7.2.192-196.2000
10. Bienvenu, F., Anghel, S.I., Besson Duvanel, C. et al. Early diagnosis of celiac disease in IgA deficient children: contribution of a point-of-care test. BMC Gastroenterol 14, 186 (2014). https://doi.org/10.1186/1471-230X-14-186
11. Jorgensen GH, Gardulf A, Sigurdsson MI, Sigurdardottir ST, Thorsteinsdottir I, Gudmundsson S, Hammarstrom L, Ludviksson BR: Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case–control study. J Clin Immunol. 2013, 33 (4): 742-747. 10.1007/s10875-012-9858-x.
12. Kelly E McGowan, Martha E Lyon, J Decker Butzner, Celiac Disease and IgA Deficiency: Complications of Serological Testing Approaches Encountered in the Clinic, Clinical Chemistry, Volume 54, Issue 7, 1 July 2008, Pages 1203–1209, https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.103606