Глютенозависимые заболевания: особенности диагностики

В последние годы наблюдается повышение интереса к проблеме глютенозависимых заболеваний. Глютен – основной белковый компонент пшеницы, обнаруживаемый и в других зерновых культурах, в том числе в ржи и ячмене. Патология, еще недавно считавшаяся относительно редкой, стала напоминать о себе все чаще и настойчивее. У пшеницы вообще «не очень хорошая слава» – независимо от наличия целиакии или других патологий, она может быть причиной самых разных реакций в организме человека.

По состоянию на сегодняшний день наиболее изученные заболевания, связанные с глютеном – это:

• аллергия на белки пшеницы
  - пищевая
  - респираторная (астма пекаря)
  - анафилаксия физической нагрузки
   
• целиакия (глютеновая энтеропатия)
• новая форма глютен-зависимой патологии – чувствительность к глютену без целиакии (ЧГБЦ)
   

Актуальность глютенозависимых заболеваний обусловлена:

• Чрезмерным потреблением глютенсодержащих пищевых продуктов и развитием индустрии БГ (безглютеновых) продуктов
• Повышенным содержанием глютена (клейковины) в современных сортах пшеницы
• Назначением некорректной диагностики (серологической, генетической, гистологической, обследование после назначения безглютеновой диеты)
• Значительной распространенностью ГО заболеваний (целиакия 1-1,5%, ЧГБЦ 0,6-6%, аллергия на пшеницу 0,4-4% населения)
• Недостаточной диагностикой (недостаточная осведомленность врачей, сходство симптомов с другими болезнями)
   

Глютенозависимые заболевания имеют много общего между собой:

1. Появление симптомов после употребления в пищу глютена;
2. Похожие гастроинтестинальные и некоторые внекишечные симптомы;
3. Исчезновение симптомов при соблюдении БГД.

Все три вида глютенозависимых реакций отличаются по клиническим, генетическим и гистологическим особенностям, что позволяет провести дифференциальную диагностику. Жалобы могут быть очень разнообразными, а каждая клиническая картина, с которой обращается к врачу пациент – совершенно уникальна. Первые проявления гастроинтестинальных симптомов: боли в животе, метеоризма, запора, рвоты – отличаются по времени. При целиакии – это часы, месяцы, годы, при ЧГБЦ – часы и дни, при аллергии на пшеницу – минуты и часы.

Существует большое разнообразие внекишечных проявлений ГСО:

В чем же разница патогенеза ГСО?

ЧГБЦ – заболевание, вызванное белками глютена, углеводами FODMAPS в питании, а также ИТА – ингибитором трипсина и амилазы у пшеницы.

Аллергия на пшеницу – аллергическая реакция на продукты, содержащие пшеницу, реакция возникает при употреблении продуктов с пищей, тактильном контакте или вдыхании с воздухом.

Целиакия – аутоиммунное заболевание, связанное с употреблением белков глютена. Основной патогенетический механизм целиакии заключается в синтезе специфических антител: к тканевой трансглутаминазе, эндомизии, дезаминированным пептидам глиадина.

Главные факторы, играющие роль в патогенезе глютенозависимых заболеваний:

1.Триггеры: для ЧГБЦ - пептиды глютена, ITA – ингибитор трипсина и амилазы, углеводы FODMAP (фруктаны). ITA могут быть основными кандидатами-виновниками тяжелых форм глютеновой (пшеничной) чувствительности. Проламины глютена – глиадин, секалин, гордеин, авенин являются триггерами для Целиакии. Белки переносчики липидов, глиадин, пероксидаза, тиолредуктаза, ITA - для аллергии на пшеницу. ITA – это растительные белки, подавляющие ферменты обычных паразитов (мучных червей и клопов, обитающих в пшенице), а также играют важную роль в метаболических процессах, которые происходят во время развития семян и варьируются между сортами 2. Изменения в иммунитете: врожденный, адаптивный или IgE-опосредованный иммунный ответ. Пока существует гипотеза о том, что ИTA могут быть именно теми долгожданными индукторами врожденного иммунитета у пациентов с целиакией или ЧГБЦ. Важно отдавать себе отчет в количестве ИTA – это 2-4% в общем белке современной пшеницы, а с глютеном эта доля составляет уже 80-90%! 3. При целиакии происходит активация фермента тканевой трансглутаминазы. Тканевая трансглутаминаза – это главная мишень антигенов при целиакии, которая приводит к запуску Т-клеточного аутоиммунного процесса. Для него характерна аномальная реакция организма на глютеносодержащие продукты. Определяются генотипы HLA-DQ2/DQ8 у 95% пациентов при целиакии и у 50% пациентов для ЧГБЦ.

Выявление специфических биомаркеров пищевой аллергии и скрининг целиакии – первый шаг в диагностическом процессе.

Специфические серологические маркеры этих заболеваний:

Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J. 2019;7(5):583-613. doi:10.1177/2050640619844125

Особенность исследования Ig к глиадину (AGA) заключается в том, что оно не сугубо специфическое, и в настоящее время не используется в диагностике Целиакии.

Гистохимические изменения слизистой кишечника при ГСО могут быть сходными между собой в начале заболевания – по классификации (Марш 0-1).

Если у нас есть подозрение на ГСО. Первым шагом нужно провести  скрининг на целиакию, затем, исключить аллергию на пшеницу, а ЧГБЦ – остается диагнозом исключения. Грамм глютена в день – столько содержат 4 ломтика хлеба).

Алгоритм скрининга целиакии представлен в виде 2 шагов.

«Для начальной лабораторной диагностики рекомендуют определить уровни общего иммуноглобулина класса А (IgA) и IgA до тканевой трансглутаминазы типа 2 (TGA-IgA), поскольку это наиболее точный и экономически оправданный метод». European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; ESPGHAN 2020

Согласно обновленному Руководству Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов 2020 (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; ESPGHAN), по диагностике целиакии у детей и подростков:

«Подтверждено, что диагноз целиакии может быть установлен и без биопсии у детей с высоким уровнем tTG-IgA (превышает верхнюю границу нормы ≥10 раз) и при наличии эндомизиальных антител (EMA-IgA) во втором образце сыворотки крови. Это соображение направлено на то, чтобы избежать неправильной маркировки образцов или технических ошибок и подтвердить аутоиммунитет целиакии с помощью другого тестового анализа с высокой специфичностью. IgA к эндомизию (IgA against endomysium) и IgG к дезаминированным пептидам глиадина (IgG against deamidated gliadin; DGP-IgG) не определяют на первичном этапе. У детей с низким уровнем общего IgA (низким для соответствующего возраста или <0,2 г/л у детей старше 3 лет) как второй этап следует определять IgG (DGP, EMA или tTG)».

Для диагностики целиакии МЛ «ДІЛА» рекомендует комплекс исследований «Первичный скрининг целиакии» № 90, который с высокой точностью заболевания и разработать дальнейшую тактику ведения пациентов, ведь:

1. Состав комплекса отвечает международным рекомендациям по диагностике глютензозависимых заболеваний.

2. Диагностические тесты EliA™ Celikey® (IgG и IgA) обладают высокой специфичностью и чувствительностью, что позволяет в определенных случаях избежать процедуры биопсии слизистой кишечника.

3. Работает алгоритм серологической диагностики глютен-зависимых заболеваний на тестах второго поколения, соответствующих мировым и европейским тенденциям диагностики.

4. Исследования выполняются на оборудовании мировых производителей, а методики выполнения отвечают регламентирующим документам.

Исследование обязательно следует пройти детям, подросткам и взрослым в случае:

1. Наличия симптомов при подозрении на целиакию;

2. При отягощенной наследственности (наличие целиакии у родственников 1 линии) и наличии заболеваний:

• сахарный диабет 1-го типа;
• синдром Дауна;
• аутоиммунные заболевания печени и/или щитовидной железы;
• синдром Шерешевского-Тернера;
• синдром Уильямса-Бойрена;
• нефропатия IgА;
• дефицит IgA.
   

3. Для дифференциальной диагностики у пациентов с аллергией на пшеницу и гиперчувствительностью к глютену, не вызванной целиакией;

Согласно рекомендациям ESPGHAN в подходе без биопсии полностью автоматизированное тестирование с помощью EliA Celikey IgA минимизирует количество ложных положительных результатов, повышая точность диагностики этого неинвазивного подхода.

Источники:

• Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J. 2019;7(5):583-613. doi:10.1177/2050640619844125Niland B., Cash B.D. Health benefits and adverse effects of a gluten-free diet in non-celiac disease patients. Gastroenterol Hepatol (NY) 2018; 14: 82-91.
•  Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J. 2019;7(5):583-613. doi:10.1177/2050640619844125
• Golley S., Corsini N., Topping D. et al. Motivations for avoiding wheat consumption in Australia: results from a population survey. Public Health Nutr 2015; 18: 490-499.
• ESPGHAN Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease, 2019,2020
• Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015;7(6):4966-4977. doi:10.3390/nu7064966
• Sharma N, Bhatia S, Chunduri V, et al. Pathogenesis of Celiac Disease and Other Gluten Related Disorders in Wheat and Strategies for Mitigating Them. Front Nutr. 2020;7:6. Published 2020 Feb 7. doi:10.3389/fnut.2020.00006
• https://www.espghan.org/fileadmin/user_upload/IBD/ESPGHAN_Celiac_Guidelines_2019.pdf
• Lebwohl B., Sanders D.S., Green P.H.R. Coeliac disease. Lancet 2018; 391: 70-81.
• Catassi C., Alaedini A., Bojarski C. et al. The overlapping area of non-celiac gluten sensitivity (NCGS) and wheat-sensitive irritable bowel syndrome (IBS): an update. Nutrients 2017; 9:pii: E1268.
• Tanpowpong P., Ingham T.R., Lampshire P.K. et al. Coeliac disease and gluten avoidance in New Zealand children. Arch Dis Child 2012; 97: 12-16.
• Aziz I., Lewis N.R., Hadjivassiliou M. et al. A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 33-39.
• Carroccio A., Giambalvo O., Blasca F. et al. Self-reported non-celiac wheat sensitivity in high school students: demographic and clinical characteristics. Nutrients 2017; 9: pii: E771.
• Volta U., Tovoli F., Cicola R. et al. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J Clin Gastroenterol 2012; 46: 680-685.
• Carroccio A., Mansueto P., Iacono G. et al. Nonceliac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1898-1906.
• Lovell R.M., Ford A.C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 712-721.
• Carroccio A., Mansueto P., D’Alcamo A., Iacono G. Nonceliac wheat sensitivity as an allergic condition: personal experience and narrative review. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1845-1852.
• Hollon J., Puppa E.L., Greenwald B. et al. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with nonceliac gluten sensitivity. Nutrients 2015; 7: 1565-1576.
• Sapone A., Lammers K.M., Casolaro V. et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med 2011; 9: 23.
• Portincasa P., Bonfrate L., de Bari O. et al. Irritable bowel syndrome and diet. Gastroenterol Rep (Oxf) 2017; 5: 11-19.
• Vazquez-Roque M.I., Camilleri M., Smyrk T. et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013; 144: 903.e3-911.e3.
• Wu R.L., Vazquez-Roque M.I., Carlson P. et al. Gluten-induced symptoms in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome are associated with increased myosin light chain kinase activity and claudin-15 expression. Lab Invest 2017; 97: 14-23.
• Fritscher-Ravens A., Schuppan D., Ellrichmann M. et al. Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014; 147: 1012.e4-1020.e4.
• Schuppan D., Zevallos V. Wheat amylase trypsin inhibitors as nutritional activators of innate immunity. Dig Dis 2015; 33: 260-263.
• Reig-Otero Y., Manes J., Manyes L. Amylase-trypsin inhibitors in wheat and other cereals as potential activators of the effects of nonceliac gluten sensitivity. J Med Food 2018; 21: 207-214.
• Gomez L., Martin E, Hernandez D. et al. Members of the alpha-amylase inhibitors family from wheat endosperm are major allergens associated with baker’s asthma. FEBS Lett 1990; 261: 85-88.
• Junker Y., Zeissig S., Kim S.J. et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012; 209: 2395-2408.
• de Punder K., Pruimboom L. The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation. Nutrients 2013; 5: 771-787.
• Murray K., Wilkinson-Smith V., Hoad C. et al. Differential effects of FODMAPs (fermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols) on small and large intestinal contents in healthy subjects shown by MRI. Am J Gastroenterol 2014; 109: 110-119.
• Spiller R. How do FODMAPs work? J Gastroenterol Hepatol 2017; 32 Suppl 1: 36-39.
• Catassi C., Elli L., Bonaz B. et al. Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno Experts’ Criteria. Nutrients 2015; 7: 4966-4977.
• https://www.vz.kiev.ua/neperenosymist-glyutenu-bez-tseliakiyi-yak-diagnostuvaty-i-likuvaty/ Непереносимість глютену без целіакії: як діагностувати і лікувати?
• ГЛЮТЕН-ЧУТЛИВА ЕНТЕРОПАТІЯ: СТАН ПРОБЛЕМИ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ. Горобець А.О Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ,
• https://health-ua.com/article/41194-oberezhnoglyuten--sho-neobhdno-znati-pro-tcelakyu