Наследственные формы онкологических заболеваний занимают важное место в структуре заболеваний. Согласно современным данным, 5–10% всех случаев рака возникают из-за наследственных мутаций. Распознавание этих заболеваний и применение соответствующих методов профилактики и лечения является важной задачей для врачей разных специальностей, в том числе и для гинекологов. Дмитрий Шапочка, врач-онкогенетик с большим практическим опытом, в своем докладе поделился основными аспектами наследственных онкологических синдромов у женщин и дал важные рекомендации по выявлению и ведению пациенток.
Какие бывают мутации и в чем их отличие?
Наследственные мутации передаются от родителей детям и находятся во всех клетках тела. Эти генетические изменения нарушают стабильность генома, влияют на ключевые механизмы регуляции клеточного цикла, в частности, репарацию ДНК. В результате таких нарушений клетки начинают трансформироваться в злокачественные. Наиболее известны мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые значительно повышают риски рака груди и яичников.
Виды мутаций:
-
Наследственные мутации: передаются от родителей и находятся во всех клетках тела. Они могут повышать риск развития рака и обуславливать онкологические симптомы.
-
Соматические мутации: возникают в клетках, которые перерождаются в опухоли и не передаются по наследству. Они находятся только в опухоли и не влияют на риск развития рака. Однако от типа мутации зависит выбор метода терапии.
Важно понимать, что наследственные мутации не обязательно приведут к развитию рака. Наследственная мутация может присутствовать только в одной копии гена, но вторая копия (нормальная) позволяет поддерживать целостность генома и выполнять принадлежащие ему функции. Соответственно, только при потере второй нормальной копии гена постепенно происходит перерождение нормальной клетки в злокачественную, поэтому наследственные мутации значительно повышают риск развития рака.
К примеру, BRCA-мутации могут быть как наследственными, так и соматическими. И важно при этом выбрать, какие именно нужно провести исследование, чтобы выявить это и на что обратить внимание.
Когда нужно заподозрить наследственный рак?
Врачам важно уметь вовремя распознавать признаки, свидетельствующие о повышенном генетическом риске.
Ключевые признаки наследственного рака:
-
Молодой возраст (до 50 лет). Однако также нужно учитывать, что это характерно не для всех видов рака. Например, меланома часто встречается в молодом возрасте, но тем не менее редко обусловлена наследственно.
-
Семейный анамнез. Наличие нескольких случаев рака у кровных родственников, особенно таких специфических диагнозов, которые укладываются в те или иные наследственные синдромы: рак молочной железы и рак яичников, колоректальный рак и рак эндометрия.
-
Первично-множественный рак. Сочетание нескольких злокачественных опухолей у одного пациента.
С чем связано развитие наследственных форм рака у женщин?
Синдром наследственного рака молочной железы и яичников обычно связан с мутациями в генах репарации двухниточных разрывов ДНК в системе гомологической рекомбинации. И эти мутации, в первую очередь, повышают риск развития женских форм рака — молочной железы и рака яичников.
Мутации в системе репарации ошибок комплементарности MMR повышают риск развития, в первую очередь, рака эндометрия – это тоже женская форма рака и колоректального рака у мужчин и женщин.
Мутации в системе репараций двухцепочечных разрывов HRR, к которой относятся BRCA 1/2, а также ряд других принимающих участие генов, могут приводить к тому, что эта система перестает эффективно работать, к геномной нестабильности и канцерогенезу. В результате возникает повышенный риск развития рака яичников и молочной железы.
Есть мутации, которые можно отнести к вариантам неопределенного значения, они клинически интерпретируются как варианты нормы (доброкачественные и, вероятно доброкачественные) и в таком случае специфическая тактика как для пациентов с мутациями для них не применяется. Обращать клиническое внимание и применять риск-снижающие операции и специфическую терапию следует только для вариантов, классифицированных как патогенный и вероятно патогенный. При этом эти классы мутаций не имеют никаких отличий, кроме количества баллов патогенности. Но риски, которые они несут, одинаковы, и соответственно клиническая тактика для них должна быть одинакова.
Как проводится генетическое тестирование
Применяемые методы:
-
NGS. Стандартный метод, обнаруживающий широкий спектр мутаций.
-
ПЦР. Менее эффективен, обнаруживает только часть мутаций. (Например, около 23% носителей мутации BRCA и других генов).
Также важно сказать, что не все гены все равно повышают риски развития рака. Их условно можно разделить на:
-
высокопенетрантные или гены высокого риска: обычно мутации в этих генах встречаются в популяции достаточно редко, потому как риски развития рака очень высоки. Часто рак проявляется еще до того, как человек успел завести семью, детей и, соответственно, эта мутация реже передается по наследству;
-
гены умеренного риска и гены низкого риска: у них мутации случаются гораздо чаще, но реже приводят к развитию рака в нашей популяции. В нашем исследовании в Украине среди пациенток с раком молочной железы и яичников, которые имели показания к тестированию, примерно 20% имеют какую-то мутацию.
Как разные мутации влияют на тактику ведения пациентов?
Большинство мутаций происходит в генах BRCA, но достаточно большая часть встречается именно в генах умеренного и низкого риска, и это важно с точки зрения профилактики и скрининга.
К примеру, в нашей популяции достаточно много мутаций в гене CHEK2, и они имеют совсем другие рекомендации по ведению пациентов. При этих мутациях не рекомендованы профилактические двусторонние мастэктомии, особенно при мутации CHEK2, кроме случаев отягощенного семейного анамнеза с возникновением рака молочной железы. Во всех остальных случаях достаточным будет скрининг. Эти мутации не влияют на тактику терапии, и на риск развития рака яичников, но незначительно повышают риск развития колоректального рака и рака предстательной железы у мужчин.
Мутации гена ATM тоже не сильно повышают риск развития рака молочной железы, но повышают риск развития рака поджелудочной железы.
Мутации в BARD1 доказано повышают риск развития рака молочной железы, другие виды рака не влияют.
Мутации в BRIP1 повышают риск развития рака молочной железы и рака яичников. И поскольку эффективного скрининга рака яичников нет, рекомендуется профилактическая операция по удалению яичников и маточных труб, но немного позже, чем для носителей мутации BRCA, примерно в возрасте 45–50 лет.
PALB2 – это тот ген, который отвечает за высокий риск развития рака молочной железы и здесь рекомендуется рассмотреть профилактическую риск-снижающую мастэктомию. Также рекомендуется и профилактическое удаление яичников и маточных труб, поскольку повышен риск развития рака яичников.
И пару слов о мутациях TP53. Они очень редки, но несут в себе угрозу возникновения множественного рака у женщин в молодом возрасте (например, рак молочной железы и рак желудка). У мужчин немного меньшие риски, но тем не менее все равно они очень высоки. Скрининги и профилактика очень отягощена, потому что кроме рака молочной железы, где можно профилактически удалить молочные железы, все остальные опухоли очень тяжело поддаются скринингу, профилактике, поэтому очень трудно что-либо предложить. Здесь требуются комплексные обследования и консультации с онкологом по поводу оптимальной тактики.
Мутации в генах BRCA 1/2, а также другие мутации в генах HRR, как и статус HRD для разных опухолей имеют разные клинические значения. Для рака молочной железы интересны только наследственные мутации BRCA1/2, так как только они влияют на тактику как снижения рисков, так и терапии. Для рака яичников пользу несут тоже только наследственные мутации BRCA, но для выбора метода терапии имеют место и соматические тоже. Поэтому, например, для рака молочной железы рекомендовано исследование OnkoRisk BRCA Plus, а для рака яичников BRCA COMPLETE, в котором исследуется и опухоль, и слюна.
И в заключение о микросателлитной нестабильности. Система репарации MMR имеет 4 основных белка: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. Если хоть в одном из них есть мутация и он не работает, то не работает вся система и это приводит к развитию опухоли и возникновению в этой опухоли микросателлитной нестабильности, или дефицита MMR. И если человек имеет наследственную мутацию в одном из этих генов – это в первую очередь повышает риски развития колоректального рака и рака эндометрия и называется синдромом Линча.
Тестирование на синдром Линча показано всем пациентам с колоректальным раком или раком эндометрия, имеющим микросателлитную нестабильность. То есть если, например, для рака молочной железы на BRCA тестируют всех пациентов, имеющих трижды отрицательный подтип, то для рака эндометрия следует тестировать всех пациентов, имеющих микросателлитную нестабильность. MSI-тестирование или MMR-тестирование опухоли рекомендовано всем пациентам с раком эндометрия, а уже тем, которые будут иметь дефицит MMR или микросателлитную нестабильность, будет показано NGS-тестирование на синдром Линча.
Генетическое консультирование: что это и кому нужно?
Генетическое консультирование следует проводить до и после генетического тестирования.
Что это такое? На самом деле, оно фактически может состояться и в рамках консультации врача-онколога, который может объяснить пациенту риски тех или иных мутаций для здоровья. Проинформировать, какой может быть лечебная и тактика дальнейшего скрининга. Не просто дать рекомендации по поводу того, какое нужно пройти генетическое тестирование, а предоставить исчерпывающую консультацию по поводу того, что может ожидать пациента в будущем и как ему нужно действовать, чтобы избежать этого или снизить риски. Например, объяснить, что если пациент имеет молодой возраст или трижды отрицательный подтип, то ему показано такое тестирование, потому что он имеет высокую вероятность наследственных мутаций от отца или матери, и именно поэтому у него развился рак. И даже в случае эффективного лечения имеющегося онкологического заболевания риски не исчезнут, поэтому нужна специфическая тактика скрининга. а также есть определенные мутации, которые еще и влияют на выбор тактики терапии.
Генетическое тестирование в лаборатории ДІЛА
Она разработана с учетом удобства при выборе исследования, чтобы понятно было из названия, на что направлено тестирование.
-
OncoRisk BRCA 1/2 – определение мутаций отдельно в этих генах
-
OncoRisk BRCA Plus – оценка риска развития наследственных форм рака молочной железы и яичников
-
OncoRisk Lynch – исследование, предназначение для пациентов с подозрением на болезнь Линча
-
OncoRisk GIST – для гастроинтестинальных опухолей
-
OncoRisk Colorectal – для колоректального рака
-
и другие исследования группы OncoRisk для других видов опухолей.
Для каждой нозологии, для которой могут быть наследственные формы рака, разработаны четкие критерии кому рекомендованы исследования, для того чтобы врач мог быстро сориентироваться в том, что нужно его пациенту.
Выводы
- Наследственные мутации играют важную роль в рисках развития онкологических заболеваний и влияют на терапевтический и профилактический скрининг.
- Генетическое тестирование является ключевым для точного определения рисков и выбора лечения.
- Скрининг и профилактические мероприятия должны быть адаптированы к конкретным генетическим мутациям и семейному анамнезу.
